科研創(chuàng)新 | 曾曉華教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表研究成果，揭示Her2促進(jìn)乳腺癌早期轉(zhuǎn)移新機(jī)制，助力開發(fā)更精準(zhǔn)診療方法改善患者預(yù)后
近日，重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤中心曾曉華團(tuán)隊(duì)在Cell Communication and Signaling（JCR1區(qū)，IF: 8.2）雜志上發(fā)表題為《Her2 promotes early dissemination of breast cancer by inhibiting the p38 pathway through the downregulation of MAP3K4》的研究成果，該文章深入剖析了Her2促進(jìn)乳腺癌早期轉(zhuǎn)移的機(jī)制。
研究背景：
乳腺癌嚴(yán)重威脅女性健康，轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。以往認(rèn)為轉(zhuǎn)移發(fā)生在腫瘤晚期，但越來越多證據(jù)表明，癌細(xì)胞在疾病早期，甚至在原發(fā)腫瘤可檢測(cè)前，就已擴(kuò)散到遠(yuǎn)處器官，即早期轉(zhuǎn)移。這一現(xiàn)象在Her2陽性乳腺癌中尤為突出，約2%-3%的導(dǎo)管原位癌（DCIS）患者在未形成原發(fā)腫瘤時(shí)就已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，然而其具體機(jī)制卻一直未完全明確。
研究方法：
體外通過蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)檢測(cè)蛋白表達(dá)和磷酸化水平，Transwell實(shí)驗(yàn)評(píng)估細(xì)胞遷移和侵襲能力，3D細(xì)胞類器官培養(yǎng)觀察細(xì)胞侵襲情況。體內(nèi)通過構(gòu)建異種移植瘤模型，觀察腫瘤生長和轉(zhuǎn)移情況，收集血液、骨髓和肺組織進(jìn)行檢測(cè)，量化早期播散的腫瘤細(xì)胞。
研究結(jié)果：
研究發(fā)現(xiàn)，在Her2陽性DCIS細(xì)胞和組織中，p38上游激酶MAP3K4表達(dá)下調(diào)。過表達(dá)Her2顯著降低MCF - 10A和HMEC細(xì)胞中MAP3K4的mRNA和蛋白水平，抑制p38磷酸化，促進(jìn)上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），增強(qiáng)細(xì)胞遷移和侵襲能力；恢復(fù)MAP3K4表達(dá)則可逆轉(zhuǎn)這些變化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Her2通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子HOXB13，抑制MAP3K4轉(zhuǎn)錄。在DCIS數(shù)據(jù)庫中，HOXB13與MAP3K4表達(dá)呈顯著正相關(guān)，過表達(dá)Her2抑制HOXB13表達(dá)，使用Her2抑制劑Lapatinib則上調(diào)HOXB13及MAP3K4表達(dá)。而且，HOXB13可直接結(jié)合MAP3K4啟動(dòng)子，激活其轉(zhuǎn)錄，突變關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)會(huì)阻礙這一激活過程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在MCF10DCIS.COM細(xì)胞構(gòu)建的荷瘤小鼠模型中，過表達(dá)Her2促進(jìn)癌細(xì)胞早期轉(zhuǎn)移，而過表達(dá)MAP3K4或HOXB13可抑制該過程，敲低MAP3K4則恢復(fù)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力。
圖3.HOXB13直接結(jié)合到MAP3K4的啟動(dòng)子區(qū)域，進(jìn)而調(diào)控MAP3K4的轉(zhuǎn)錄
研究結(jié)論：
該研究揭示了Her2通過下調(diào)HOXB13，抑制MAP3K4轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制p38信號(hào)通路，促進(jìn)乳腺癌早期轉(zhuǎn)移的機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為乳腺癌早期轉(zhuǎn)移機(jī)制提供了新的見解，提示上調(diào)HOXB13、MAP3K4或激活p38信號(hào)通路可能成為預(yù)防Her2陽性乳腺癌早期轉(zhuǎn)移的有效治療策略，為開發(fā)更精準(zhǔn)的診斷方法和靶向治療藥物奠定了理論基礎(chǔ)，有望改善乳腺癌患者的預(yù)后。
第一作者：
王冠文
重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤中心主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。博士畢業(yè)于南開大學(xué)腫瘤學(xué)專業(yè)，博士期間在美國Wake Forest Baptist Medical Center聯(lián)合培養(yǎng)3年。主持國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目1項(xiàng)，參與國家級(jí)、省部級(jí)課題數(shù)項(xiàng)，以第一作者、共同第一作者、共同作者發(fā)表SCI論文數(shù)篇，主要研究方向：HER2 陽性乳腺癌早期擴(kuò)散與HER2陽性乳腺癌耐藥機(jī)制。
文 萍
重慶大學(xué)醫(yī)學(xué)院2022級(jí)臨床醫(yī)學(xué)碩士研究生，師從重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院曾曉華教授，主要研究方向?yàn)槿橄侔盒赃M(jìn)展的機(jī)制研究。參與省部級(jí)、廳局級(jí)課題多項(xiàng)，發(fā)表SCI論文4篇，其中以第一或共同第一作者發(fā)表SCI論文2篇。重慶大學(xué)A等學(xué)業(yè)獎(jiǎng)學(xué)金獲得者。
通訊作者：
重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤中心主任、主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士、博士后、博士研究生導(dǎo)師。中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)乳腺癌學(xué)組委員、國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會(huì)委員、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)乳腺癌學(xué)組委員、中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤人工智能專業(yè)委員會(huì)委員、中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)乳腺專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)乳腺外科專家工作組專家委員、國家衛(wèi)健委衛(wèi)生發(fā)展研究中心乳腺癌單病種分級(jí)診療專病聯(lián)盟專家組成員、重慶市醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)副理事長、重慶市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)乳腺疾病專業(yè)委員會(huì)主任委員、重慶市醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)乳腺癌防治專業(yè)委員會(huì)主任委員、重慶市腫瘤醫(yī)療質(zhì)量控制中心乳腺癌診療專家組組長、重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺癌MDT多學(xué)科聯(lián)合診治組首席專家。擔(dān)任《重慶醫(yī)學(xué)雜志》《實(shí)用癌癥雜志》《中國癌癥防治雜志》編委會(huì)編委，先后獲得國務(wù)院政府特殊津貼專家、重慶五一勞動(dòng)獎(jiǎng)?wù)?、第四批重慶市腫瘤外科學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人、重慶英才·創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、第四批重慶市有突出貢獻(xiàn)的中青年專家、2019-2023年度重慶市衛(wèi)生健康系統(tǒng)先進(jìn)個(gè)人等榮譽(yù)。
特需門診：周一上午，門診樓424
專家門診：周三上午，門診樓411
乳腺癌多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診：周一下午，外科大樓17樓會(huì)議室
