腫瘤治療緩解后再復發(fā)是癌癥死亡的主要原因。癌細胞在治療后保持休眠狀態(tài)，如果后來被重新激活，常常具有更大的攻擊性，這一點一直是癌癥謎團之一。 加州大學舊金山分校的研究人員最近確定了在這復發(fā)過程中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)HIGD1A。這篇研究發(fā)表在最近的Cell Reports。

    實體腫瘤多有壞死或瀕臨死亡的癌細胞組成的中心。研究人員研究焦點集中于包圍著壞死核心的腫瘤區(qū)域（perinecrotic region）。環(huán)壞死區(qū)域內(nèi)的細胞歷來比那些靠近腫瘤表面的細胞更難根除，因為這塊區(qū)域是缺乏氧氣和營養(yǎng)物的。這一點也是對抗癌治療抵抗的原因之一。調(diào)節(jié)細胞對低氧條件的反應的經(jīng)典因子是低氧誘導因子1（HIF-1）。環(huán)壞死地區(qū)是缺乏HIF-1活性的，不過他們?nèi)杂幸恍〔糠諬IF靶基因表達。

    而研究人員發(fā)現(xiàn)，這些HIF靶基因其中一個線粒體蛋白質(zhì)產(chǎn)物，稱為HIGD1A，能使細胞在腫瘤深處的極端環(huán)境中生存——通過抑制它們的代謝并產(chǎn)生的有毒的活性氧（ROS）。研究人員使得HIGD1A在腫瘤中過度表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤出現(xiàn)明顯的生長抑制。但腫瘤細胞的總體存活率卻顯著增強，這些作用同樣在缺乏HIF-1蛋白的小鼠體內(nèi)出現(xiàn)。為了洞悉背后的機制，研究人員試圖尋找HIGD1A和其他線粒體蛋白質(zhì)之間的相互作用。他們發(fā)現(xiàn)，HIGD1A與負責氧利用和ROS生成的電子運輸通路的成分有相互作用。HIGD1A蛋白質(zhì)的表達減少氧消耗，但觸發(fā)線粒體ROS形成，導致了由另一個關(guān)鍵代謝調(diào)控蛋白，AMP依賴性蛋白激酶（AMPK）調(diào)控的細胞抗氧化機制的激活。

    研究人員還發(fā)現(xiàn)，人腫瘤中Higd1a基因的啟動子是被甲基化的，以防止其誘導的缺氧。然而，當?shù)脱醯哪[瘤細胞面臨著缺糖，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性受到抑制，便會出現(xiàn)HIGD1A的表達，細胞代謝適應，并可能誘導腫瘤細胞的休眠。

    這些數(shù)據(jù)表明，HIGD1A在腫瘤休眠機制中起重要作用：嚴重的氧氣和營養(yǎng)缺乏減少在多種人類腫瘤中能降低DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性，從而使HIGD1A表達，可能代表了一種普遍的使腫瘤細胞在這些缺乏HIF的極端環(huán)境生存的機制。這個發(fā)現(xiàn)，可能提供了癌癥治療的一個新方向。