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肺癌是腫瘤相關(guān)性死亡的重要因素【1】，PD-1單抗 (α PD-1) 聯(lián)合治療是晚期非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）患者治療的一線(xiàn)選擇，顯示出卓越的臨床療效【2】。然而免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）單藥的應(yīng)答率僅約為28%，且患者對(duì)其產(chǎn)生耐藥是重要的臨床瓶頸【3】。因此，急需尋找生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)ICIs的有效性并提升α PD-1的敏感性。

腫瘤微環(huán)境中可觀察到顯著的脂代謝異常特征，對(duì)導(dǎo)致腫瘤免疫抑制發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如，位于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）或髓系抑制性細(xì)胞（Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）細(xì)胞或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tumor-infiltrating regulatory T cells, Tregs）膜上的分子CD36介導(dǎo)脂質(zhì)攝取，促進(jìn)脂肪酸氧化，形成免疫抑制微環(huán)境，同時(shí)阻斷CD8⁺T細(xì)胞的腫瘤殺傷作用，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和耐藥【4-7】。近期研究表明，腫瘤中異常的脂代謝可削弱α PD-1的療效，但具體靶點(diǎn)和機(jī)制尚不明確。

近日，重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李詠生團(tuán)隊(duì)在腫瘤免疫治療領(lǐng)域期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer上發(fā)表題為Harnessing lipid metabolism modulation for improved immunotherapy outcomes in lung adenocarcinoma的研究成果【8】，構(gòu)建了肺腺癌脂代謝評(píng)分模型，篩選了通過(guò)靶向脂代謝提高α PD-1應(yīng)答的潛在藥物MK1775，并闡明MK1775通過(guò)重編程腫瘤微環(huán)境中脂肪酸與TAMs和CD8⁺T細(xì)胞的交互作用機(jī)制，增敏α PD-1療效，提出了調(diào)控脂代謝增敏肺腺癌免疫治療的新策略。

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研究者通過(guò)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)確定了肺腺癌的兩種脂代謝模式以及進(jìn)一步得到兩種脂代謝基因表型，兩種基因表型在總生存率、臨床特征、脂代謝基因等方面均有顯著差異。隨后通過(guò)COX單因素分析篩選出與預(yù)后相關(guān)的基因并建立了脂代謝評(píng)分（Lipid Metabolism Score, LMS）系統(tǒng)。

LMS評(píng)分高的隊(duì)列預(yù)后更差，這可能與對(duì)免疫治療的反應(yīng)不佳有關(guān)。進(jìn)一步研究者結(jié)合GDSC數(shù)據(jù)庫(kù)中的藥物信息，篩選出三個(gè)與LMS評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)的藥物：MK1775（top）、多西他賽和AZD7762，提示這些藥物具有通過(guò)靶向脂代謝發(fā)揮抗腫瘤作用的潛力。

體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在人和小鼠的肺腺癌細(xì)胞中，MK1775均呈濃度依賴(lài)性抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并顯著降低細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量、上調(diào)細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，聯(lián)合MK1775能顯著增強(qiáng)α PD-1的抗腫瘤活性。進(jìn)一步機(jī)制研究表明：MK1775通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞中的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路下調(diào)FASN重編程腫瘤細(xì)胞脂代謝，一方面下調(diào)脂肪酸氧化從而降低TAMs豐度，另一方面通過(guò)促進(jìn)IRF1介導(dǎo)的CXCL10和CXCL11分泌增加腫瘤組織CD8⁺T細(xì)胞浸潤(rùn)。

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綜上所述，本研究強(qiáng)調(diào)了脂代謝紊亂在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中的重要性，建立了能預(yù)測(cè)肺腺癌ICIs療效的LMS系統(tǒng)，闡明了MK1775通過(guò)重編程脂代謝，重塑腫瘤微環(huán)境中的TAMs和CD8⁺T細(xì)胞比例，增敏α PD-1的分子機(jī)制，為開(kāi)發(fā)靶向脂代謝提升抗腫瘤免疫治療應(yīng)答的藥物提供了新視角。

重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主治醫(yī)師、博士后陳洋為本文第一作者，李詠生教授為本文通訊作者。

腫瘤內(nèi)科

科研創(chuàng)新 | 李詠生團(tuán)隊(duì)提出調(diào)控脂代謝增敏肺腺癌免疫治療的新策略