在晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者的一線治療中，多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑—索拉非尼是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療晚期HCC的一線藥物，也是臨床最常見(jiàn)的治療藥物之一。然而，在臨床實(shí)踐中索拉非尼的獲得性耐藥問(wèn)題嚴(yán)重限制了晚期HCC患者的生存獲益。目前尚未完全理解HCC索拉非尼獲得性耐藥機(jī)制。開(kāi)發(fā)能夠克服索拉非尼獲得性耐藥的有效策略，是未來(lái)改善晚期HCC患者臨床預(yù)后的關(guān)鍵。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，代謝重編程在癌癥發(fā)生進(jìn)展，以及治療抵抗中扮演重要的角色，而HCC索拉非尼耐藥的代謝重編程的機(jī)制仍不明確。
2024年6月1日，重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李詠生教授團(tuán)隊(duì)在生物醫(yī)學(xué)1區(qū)雜志《Theranostics》（IF: 12.4）上發(fā)表題為“GPAT3 is a potential therapeutic target to overcome sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma”的研究論文，系統(tǒng)性地揭示了HCC細(xì)胞內(nèi)甘油-3-磷酸酰基轉(zhuǎn)移酶（GPAT3）通過(guò)介導(dǎo)甘油三酯（TAG）合成，促進(jìn)HCC索拉非尼耐藥的分子機(jī)制，并且發(fā)現(xiàn)阻斷GPAT3活性可克服HCC索拉非尼獲得性耐藥，具有較好的臨床應(yīng)用潛力。
肝臟是最重要的脂代謝器官之一，脂代謝密切影響著肝癌的發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)研究表明，代謝重編程在腫瘤對(duì)藥物治療的反應(yīng)中扮演重要角色。針對(duì)代謝重編程在HCC索拉非尼耐藥中的作用及機(jī)制，李詠生教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)近年取得一系列研究進(jìn)展：發(fā)現(xiàn)金葡菌衍生蛋白SSL6通過(guò)抑制糖酵解增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的索拉非尼敏感性(Cancer Lett 2020)；代謝調(diào)節(jié)因子FGF19通過(guò)激活肝癌干細(xì)胞自我更新促進(jìn)索拉非尼耐藥(Theranostics 2021)；STIM1通過(guò)增強(qiáng)谷胱甘肽生成以及促進(jìn)鐵死亡耐受導(dǎo)致HCC索拉非尼耐受(Gene Dis 2024)。然而，脂代謝通路在HCC索拉非尼獲得性耐藥中的作用尚未被完全揭示。
李詠生團(tuán)隊(duì)前期關(guān)于索拉非尼耐藥的研究進(jìn)展
在本項(xiàng)研究中，李詠生團(tuán)隊(duì)利用蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)“TAG合成途徑”在索拉非尼耐藥細(xì)胞株顯著富集，且利用其團(tuán)隊(duì)建立的的脂質(zhì)組學(xué)平臺(tái)檢測(cè)方法發(fā)現(xiàn)甘油三酯（triglyceride, TAG）在耐藥組細(xì)胞內(nèi)明顯蓄積。通過(guò)生物信息學(xué)綜合分析發(fā)現(xiàn)明顯上調(diào)的TAG合成途徑關(guān)鍵酶—GPAT3可能是導(dǎo)致索拉非尼耐藥組中TAG蓄積的“罪魁禍?zhǔn)住?；且索拉非尼耐藥?xì)胞中GPAT3表達(dá)上調(diào)由STAT3所轉(zhuǎn)錄激活。進(jìn)一步分析臨床HCC患者數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)：低GPAT3水平的HCC患者在接受索拉非尼治療后表現(xiàn)出較好的無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）。
接下來(lái)，他們使用了“Gain-or-Loss Function”方法探索GPAT3是否可以介導(dǎo)索拉非尼耐藥。在索拉非尼耐藥的HCC細(xì)胞中敲減GPAT3顯著降低TAG水平并提高HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性；而在HCC親本細(xì)胞中過(guò)表達(dá)GPAT3則增強(qiáng)TAG合成，并導(dǎo)致其對(duì)索拉非尼耐受。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)GPAT3上調(diào)增加TAG合成，通過(guò)激活NF-κB p65通路上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl2的表達(dá)，進(jìn)而抑制索拉非尼誘導(dǎo)的HCC細(xì)胞凋亡。
此外，由于目前僅存在泛GPAT抑制劑，而尚無(wú)特異性GPAT3抑制劑。值得注意的是敲除GPAT1和GPAT4，對(duì)索拉非尼耐藥細(xì)胞中TAG含量和索拉非尼敏感性均無(wú)顯著影響，GPAT2在肝癌細(xì)胞中幾乎不表達(dá)。他們選用了泛GPAT抑制劑—N-ethylmaleimide （NEM）及FSG67來(lái)探索抑制GPAT3活性是否可以改善HCC索拉非尼獲得性耐藥。體外試驗(yàn)結(jié)果顯示NEM及FSG67處理的耐藥組中胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積減少，對(duì)索拉非尼響應(yīng)敏感性也顯著增強(qiáng)；皮下荷瘤模型中，NEM及FSG67均顯著提高耐藥細(xì)胞株對(duì)索拉非尼的敏感性，且沒(méi)有明顯的副作用，這提示抑制GPAT3活性可能是克服HCC索拉非尼耐藥的新的靶點(diǎn)。然而，GPAT3能否在體內(nèi)有效且安全地改善HCC索拉非尼獲得性耐藥，仍需進(jìn)一步體內(nèi)藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)評(píng)價(jià)等臨床前試驗(yàn)評(píng)估。
機(jī)制圖
綜上所述，該研究提出了肝細(xì)胞癌獲得性索拉非尼耐藥的一種新的機(jī)制：STAT3轉(zhuǎn)錄激活GPAT3表達(dá)，上調(diào)的GPAT3通過(guò)增強(qiáng)TAG合成，激活NF-κB p65/Bcl2信號(hào)通路，導(dǎo)致HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼誘導(dǎo)的凋亡耐受；此外，抑制GPAT3活性有望為克服HCC索拉非尼耐藥提供新的治療靶點(diǎn)和策略。
有趣的是，該成果相關(guān)內(nèi)容類似于“十八路諸侯討伐董卓”的故事。
故事梗概：十八路諸侯討伐董卓（STAT3），使用火箭（sorafenib）圍攻洛陽(yáng)（肝癌細(xì)胞），董卓（STAT3）派義子呂布（GPAT3）指揮士兵用盾牌（合成TAG）抵御諸侯的進(jìn)攻（sorafenib resistance）。
據(jù)悉，重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科李詠生教授和重慶理工大學(xué)藥學(xué)與生物工程學(xué)院余瑛副教授為該文章的共同通訊作者，重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科周宇和趙化侃為文章的共同第一作者。
參考文獻(xiàn)：
Zhou Y, Zhao H, Ren R, Zhou M, Zhang J, Wu Z, et al. GPAT3 is a potential therapeutic target to overcome sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma. Theranostics 2024; 14(9):3470-3485. doi:10.7150/thno.92646.
Zhang X, Wu L, Xu Y, Yu H, Chen Y, Zhao H, et al. Microbiota-derived SSL6 enhances the sensitivity of hepatocellular carcinoma to sorafenib by down-regulating glycolysis. Cancer Lett 2020; 481: 32-44.
Wang J, Zhao H, Zheng L, Zhou Y, Wu L, Xu Y et al. FGF19/SOCE/NFATc2 signaling circuit facilitates the self-renewal of liver cancer stem cells. Theranostics 2021; 11(10):5045-5060.
Ren R, Chen Y, Zhou Y, Shen L, Chen Y, Lei J, et al. STIM1 promotes acquired resistance to sorafenib by attenuating ferroptosis in hepatocellular carcinoma. Gene Dis 2024; 101281.
