雖然少見(jiàn)靶點(diǎn)主要是指突變概率＜5%的這部分少見(jiàn)基因突變，但是基于中國(guó)龐大的人群基數(shù)，少見(jiàn)靶點(diǎn)人群數(shù)量并不少。隨著肺癌精準(zhǔn)靶向治療的快速發(fā)展，靶向藥物的研究與應(yīng)用范圍從常見(jiàn)突變靶點(diǎn)向少見(jiàn)突變靶點(diǎn)擴(kuò)大，為更多肺癌患者帶來(lái)了生存延長(zhǎng)的新希望。但是，針對(duì)少見(jiàn)靶點(diǎn)的靶向藥物選擇性少、可及性差以及靶向治療后耐藥仍然是目前亟待解決的問(wèn)題。

   驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC既往一直被認(rèn)為是免疫治療的“禁區(qū)”，但隨著對(duì)“部分少見(jiàn)靶點(diǎn)突變與腫瘤免疫原性高和炎癥性微環(huán)境相關(guān)”的深入認(rèn)識(shí)及臨床證據(jù)的不斷生成，免疫治療有望為少見(jiàn)靶點(diǎn)變異陽(yáng)性NSCLC患者帶來(lái)新希望。

   例如，BRAF基因突變在中國(guó)肺腺癌患者中發(fā)生率約為2%-3%，其中最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)為V600E。中國(guó)NMPA已批準(zhǔn)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF V600E突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。但BRAF非V600E突變的NSCLC患者暫無(wú)有效的靶向治療藥物，治療方案需參考驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC患者的治療方案。Ⅳ期HER-2突變NSCLC的一線治療也參考無(wú)驅(qū)動(dòng)基因NSCLC的一線治療。目前，對(duì)于ROS1融合NSCLC患者的免疫治療仍缺乏前瞻性研究證據(jù)。在一項(xiàng)納入184例ROS1融合陽(yáng)性NSCLC患者的多中心回顧性研究提示ROS1融合患者可能會(huì)更多的從ICIs聯(lián)合化療中獲益，但仍需跟多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

   在前期少見(jiàn)靶點(diǎn)免疫聯(lián)合治療的探索性研究中，我們發(fā)現(xiàn)部分少見(jiàn)靶點(diǎn)突變與腫瘤免疫原性高和炎癥性微環(huán)境相關(guān)，并能從免疫治療中獲益。隨著針對(duì)少見(jiàn)靶點(diǎn)創(chuàng)新療法的持續(xù)更新，免疫聯(lián)合治療有望進(jìn)一步改善肺癌少見(jiàn)靶點(diǎn)患者的生存獲益。

  開(kāi)發(fā)針對(duì)少見(jiàn)靶點(diǎn)的創(chuàng)新療法面臨挑戰(zhàn)：因?yàn)樯僖?jiàn)靶點(diǎn)突變發(fā)生率較低、患者相對(duì)較少，而進(jìn)行從I期至III期的臨床研究需要大樣本人群并需耗費(fèi)很長(zhǎng)時(shí)間，因此傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)法保證研究的完整性和迫切性。但也存在許多機(jī)遇：多種新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)出現(xiàn)，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團(tuán)隊(duì)近期在Nature Medcine雜志上發(fā)表了針對(duì)肺癌少見(jiàn)靶點(diǎn)臨床研究的一種極具創(chuàng)新性和實(shí)用性的模式，以患者為中心，將攜帶少見(jiàn)靶點(diǎn)、但不符合新藥試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，納入到同期開(kāi)展的觀察性真實(shí)世界研究中，為新藥治療組提供了同時(shí)間的傳統(tǒng)治療對(duì)照隊(duì)列。真實(shí)世界證據(jù)（RWE）在少見(jiàn)突變的樣本累計(jì)上具有重要作用，可以減小研究規(guī)模和降低成本，并可以產(chǎn)生高價(jià)值的假設(shè)和臨床佐證。相較于大型隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），RWE的證據(jù)級(jí)別較低，但是可以通過(guò)審視“證據(jù)生成環(huán)境”和“進(jìn)行監(jiān)測(cè)或研究的方法”來(lái)提高證據(jù)可信度。此外，包括籃式和傘式試驗(yàn)、平臺(tái)試驗(yàn)、自適應(yīng)設(shè)計(jì)等開(kāi)始取代傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)，加速了藥物的評(píng)估和批準(zhǔn)。利用模型相關(guān)方法指導(dǎo)創(chuàng)新藥的研發(fā)（比如MIDD）也有助于提高新藥的研發(fā)效率。由于少見(jiàn)突變患者數(shù)量非常有限，國(guó)內(nèi)不同中心間的密切協(xié)助對(duì)于積累樣本量至關(guān)重要。

   肺癌的篩查和早期診斷對(duì)于改善患者預(yù)后、降低肺癌死亡率具有重要意義。隨著肺癌精準(zhǔn)靶向治療的快速發(fā)展，靶點(diǎn)的檢出范圍從常見(jiàn)突變靶點(diǎn)向少見(jiàn)突變靶點(diǎn)擴(kuò)大。大量研究顯示，確診的肺癌患者若合并ALK、ROS1、BRAF等少見(jiàn)靶點(diǎn)突變，通常與不良預(yù)后顯著相關(guān)?；?/span>此，我們需要思考這些少見(jiàn)靶點(diǎn)用于肺癌篩查和早期診斷的可行性和局限性。

   驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)標(biāo)本優(yōu)先使用腫瘤組織石蠟標(biāo)本，次選細(xì)胞學(xué)標(biāo)本。若組織標(biāo)本不可及，可考慮利用血漿循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）進(jìn)行檢測(cè)。肺癌篩查階段通過(guò)痰液細(xì)胞病理學(xué)檢查獲取足夠的腫瘤細(xì)胞存在困難，而肺癌早期診斷階段可通過(guò)多取活檢標(biāo)本來(lái)富集腫瘤組織，從而獲得在不影響明確診斷的情況下的足夠基因檢測(cè)組織標(biāo)本。此外，肺癌驅(qū)動(dòng)基因存在基因融合和基因突變等不同類型，指南推薦采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的NGS平臺(tái)或RT-PCR多基因聯(lián)檢平臺(tái)，這對(duì)于基因檢測(cè)平臺(tái)有著較高的要求。

   綜上，少見(jiàn)靶點(diǎn)用于肺癌篩查可行性較差。前期大量研究顯示：少見(jiàn)靶點(diǎn)突變?cè)诓煌±眍愋偷姆伟┲写嬖诓町悾遗c不良預(yù)后密切相關(guān)。那么，在合并少見(jiàn)突變的早期肺癌患者中建立基于少見(jiàn)靶點(diǎn)的病理類型預(yù)測(cè)模型和預(yù)后預(yù)測(cè)模型，有助于指導(dǎo)肺癌的全程管理。

   大量研究顯示，合并ROS1、BRAF-V600E、KRAS-G12C、MET14、RET、MET、NTRK及HER2等少見(jiàn)靶點(diǎn)突變的惡性腫瘤常常表現(xiàn)為高侵襲性、早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等不良預(yù)后。

   常用的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)包括治愈率、病死率、緩解率、復(fù)發(fā)率、致殘率、生存質(zhì)量評(píng)價(jià)等。預(yù)后研究的目的是為了認(rèn)識(shí)疾病發(fā)展過(guò)程的規(guī)律，從而預(yù)設(shè)和運(yùn)用有效治療手段，學(xué)習(xí)掌握診療的主動(dòng)權(quán)，同時(shí)干預(yù)不良的自然預(yù)后、改善不良的治療預(yù)后，以提高醫(yī)療水平和患者的生活質(zhì)量。在疾病發(fā)展過(guò)程中根據(jù)病人是否接受治療，將預(yù)后分為自然預(yù)后和治療預(yù)后。合并少見(jiàn)突變的惡性腫瘤患者除了擁有不良的自然預(yù)后，這部分患者普遍對(duì)化療、抗血管生成治療及免疫治療反應(yīng)欠佳。但是，目前臨床上針對(duì)少見(jiàn)突變的特異性靶向藥物非常有限，部分靶向藥物可及性差、費(fèi)用高昂，而且靶向治療后耐藥是目前普遍面臨的困境，所以該部分患者通常有著不良的治療預(yù)后。

   因此，臨床醫(yī)生需積極鼓勵(lì)合并少見(jiàn)靶點(diǎn)突變的早期惡性腫瘤患者爭(zhēng)取根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，對(duì)于合并少見(jiàn)突變的中晚期惡性腫瘤患者，需合理布局現(xiàn)有的靶向治療、放射治療、化療、抗血管生成治療及免疫治療等各種治療手段，以期最大程度地延緩耐藥的發(fā)生和延長(zhǎng)患者的生存獲益。此外，為了讓患者獲得抗腫瘤新藥治療的可能性，需鼓勵(lì)患者積極參與相關(guān)臨床研究篩選。

   重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科是國(guó)家臨床藥物試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的重點(diǎn)科室之一，并于2018年5月正式啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn)中心。臨床研究是抗腫瘤新藥從研發(fā)向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的重要環(huán)節(jié)，在高質(zhì)量臨床研究證據(jù)的支持下，越來(lái)越多的新藥成功上市，特別是“一藥難求”的針對(duì)少見(jiàn)靶點(diǎn)的藥物。臨床研究的開(kāi)展為腫瘤患者提供了更多、更優(yōu)的治療選擇，不僅改變了腫瘤治療的格局，也改善了腫瘤患者的不良預(yù)后，實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期生存獲益。

   在針對(duì)少見(jiàn)靶點(diǎn)的臨床研究開(kāi)展中，我們常常會(huì)遇到以下困難：首先，驅(qū)動(dòng)基因存在基因融合和基因突變等不同類型，如何檢測(cè)少見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因是臨床檢測(cè)的難點(diǎn)。其次，檢測(cè)出陽(yáng)性結(jié)果后，如何讓患者得到相應(yīng)的靶向治療是我們面臨的第二個(gè)困難。在現(xiàn)實(shí)中常常因?yàn)樯僖?jiàn)驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)病率低，很難進(jìn)行能挑戰(zhàn)標(biāo)準(zhǔn)治療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。目前的臨床研究大多以單臂試驗(yàn)開(kāi)始，隨后通過(guò)真實(shí)世界研究擴(kuò)大樣本量來(lái)驗(yàn)證結(jié)果，所以讓更多少見(jiàn)突變的患者使用到臨床研究中的新靶向藥物具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。

   基于上述問(wèn)題，我科進(jìn)行了很多的努力和嘗試。首先，我科積極地進(jìn)行區(qū)域范圍乃至全國(guó)范圍的多中心協(xié)作，采用精準(zhǔn)的檢測(cè)方法篩選陽(yáng)性患者。現(xiàn)科室在研腫瘤臨床試驗(yàn)項(xiàng)目超過(guò)120項(xiàng)，且瘤種齊全，以患者為中心，讓患者選項(xiàng)目，以實(shí)現(xiàn)臨床研究藥物的擇優(yōu)推薦。此外，對(duì)于在多種實(shí)體瘤中均存在的少見(jiàn)突變，我們會(huì)根據(jù)患者病情及時(shí)召集各相關(guān)癌種的臨床專家進(jìn)行跨學(xué)科合作，讓患者最大程度獲益。同時(shí)，為了讓更多少見(jiàn)突變的患者得到相應(yīng)的靶向治療，我科采用線上+線下的推廣方式。利用有影響力的小程序和微信公眾號(hào)、微信群，實(shí)現(xiàn)信息精準(zhǔn)推送，從而打破醫(yī)院和地域的限制，讓患者在家門口用上免費(fèi)好藥。需要特別分享的是：為提高臨床研究過(guò)程的透明度、增加患者的依從性以及讓患者全程獲益，我科成立了具有資深腫瘤內(nèi)科醫(yī)生背景的GCP小組專職管理科室臨床試驗(yàn)。專職人員通過(guò)醫(yī)患微信小群進(jìn)行全程管理和患教，及時(shí)答疑，及時(shí)發(fā)現(xiàn)安全隱患，從而實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目方、患方及臨床研究中心的“三方共贏”。

   肺癌治療的未來(lái)趨勢(shì)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，即根據(jù)患者的分子特征選擇最合適的治療。少見(jiàn)靶點(diǎn)治療在耐藥性患者中的研究將有助于深化分子診斷，了解每位患者的具體基因型和耐藥機(jī)制，幫助患者制定個(gè)性化的治療策略，延長(zhǎng)治療的持續(xù)時(shí)間，從而延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間，甚至預(yù)測(cè)患者耐藥發(fā)生。在某些情況下，少見(jiàn)靶點(diǎn)治療可能會(huì)成為主要治療策略，而不僅僅是后線選擇，這為患者提供了更多的治療機(jī)會(huì)，提高了治療成功的可能性。少見(jiàn)靶點(diǎn)治療在耐藥性患者中的研究也將鼓勵(lì)肺癌治療領(lǐng)域的創(chuàng)新。研究人員不斷尋找新的耐藥性機(jī)制、新的藥物和新的治療策略，開(kāi)展更多、更好的臨床試驗(yàn)，將研究成果轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，使更多的患者受益，最終推動(dòng)肺癌治療領(lǐng)域的持續(xù)發(fā)展。

   首先，應(yīng)當(dāng)考慮使用標(biāo)準(zhǔn)次線治療方案。例如，對(duì)于ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者，第一代ALK抑制劑耐藥后，第二代或第三代ALK抑制劑仍然有效。對(duì)于一些非常罕見(jiàn)的突變，如ROS1、KRAS G12C、BRAF V600E等，根據(jù)指南推薦的內(nèi)容，選擇的治療方式可以參考驅(qū)動(dòng)基因陰性的治療方案，包括化療、免疫治療、化療聯(lián)合免疫治療等治療策略，根據(jù)患者的病情和身體狀況來(lái)選擇。其次，基因檢測(cè)非常重要，這有助于了解疾病當(dāng)前的基因特征和可能的耐藥性機(jī)制，協(xié)助確定是否存在新的治療靶點(diǎn)。此外，建議尋找適用于患者的臨床試驗(yàn)。許多臨床試驗(yàn)正在研究新的靶向治療、免疫治療或其他創(chuàng)新治療方法，可能為少見(jiàn)靶點(diǎn)耐藥的患者提供新的機(jī)會(huì)。

困境1.患者數(shù)量較少：由于少見(jiàn)靶點(diǎn)的發(fā)生率較低，患者群體相對(duì)有限，這使得開(kāi)展臨床試驗(yàn)和收集足夠的數(shù)據(jù)很困難。

解決方案：跨國(guó)合作和數(shù)據(jù)共享可以擴(kuò)大研究樣本的規(guī)模，加快研究進(jìn)展。選擇適當(dāng)?shù)呐R床終點(diǎn)、設(shè)計(jì)更具效率的臨床試驗(yàn)，以克服患者數(shù)量有限的問(wèn)題。

困境2.缺乏標(biāo)準(zhǔn)化治療指南：對(duì)于少見(jiàn)靶點(diǎn)，缺乏廣泛接受的治療指南，這使得醫(yī)生在制定治療決策時(shí)面臨困難。

解決方案：國(guó)際肺癌專家組織和研究機(jī)構(gòu)可以合作，及時(shí)制定和更新指南。建立專門的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，以確保個(gè)體化治療的有效實(shí)施。

困境3. 耐藥性問(wèn)題：就像常見(jiàn)靶點(diǎn)一樣，少見(jiàn)靶點(diǎn)治療后也會(huì)出現(xiàn)耐藥進(jìn)展。

解決方案：新的基因檢測(cè)可以幫助確定耐藥性機(jī)制，并為醫(yī)生提供切換治療策略的線索?；颊?/span>也可以考慮參與旨在研究治療耐藥性和尋找新治療策略的臨床試驗(yàn)。這不僅有助于患者獲得新的治療機(jī)會(huì)，還有助于推動(dòng)科學(xué)研究。

困境4. 高昂的治療成本：少見(jiàn)靶點(diǎn)治療藥物通常價(jià)格昂貴，這可能會(huì)限制許多患者的藥物可及性。

解決方案：政府、保險(xiǎn)公司和藥企多方合作，通過(guò)談判，制定相對(duì)公平合理的價(jià)格，以確保患者能夠獲得負(fù)擔(dān)得起的治療。

   我科于2021年率先牽頭成立了重慶市醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)腫瘤罕見(jiàn)病疑難病專委會(huì)，重點(diǎn)關(guān)注罕見(jiàn)腫瘤、罕見(jiàn)突變、疑難腫瘤、難治性不良反應(yīng)。在少見(jiàn)靶點(diǎn)藥物不良反應(yīng)方面也積累了豐富的管理經(jīng)驗(yàn)。

   首先，預(yù)防性監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。在開(kāi)始治療之前，進(jìn)行全面的基線評(píng)估，包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能、心肌酶、甲功等。定期監(jiān)測(cè)這些指標(biāo)，早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的跡象，有助于及時(shí)采取干預(yù)措施，提高治療的安全性。

   其次，患者教育也是至關(guān)重要的?；颊邞?yīng)該充分了解可能的不良反應(yīng)，包括普通和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。患者應(yīng)該知道如何報(bào)告不良反應(yīng)，并與醫(yī)療團(tuán)隊(duì)建立有效的溝通。這有助于及時(shí)處理問(wèn)題，預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

   早期干預(yù)也是不可或缺的。及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并采取干預(yù)措施非常重要。例如，對(duì)于常見(jiàn)的皮膚反應(yīng)，如藥物相關(guān)性皮疹，可以考慮使用抗過(guò)敏藥物或局部治療，以減輕癥狀。

   此外，使用標(biāo)準(zhǔn)的不良反應(yīng)評(píng)分系統(tǒng)有助于定量評(píng)估和記錄不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，以識(shí)別需要處理的嚴(yán)重反應(yīng)。

   個(gè)體化治療計(jì)劃是另一個(gè)關(guān)鍵因素。治療計(jì)劃應(yīng)根據(jù)患者的特定情況進(jìn)行個(gè)性化制定，需考慮患者的年齡、性別、基線健康狀況和其他潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。這有助于最大程度地減少不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。建立一個(gè)多學(xué)科的不良反應(yīng)管理團(tuán)隊(duì)也是非常重要的。這個(gè)團(tuán)隊(duì)包括醫(yī)生、藥師、護(hù)士和其他專業(yè)人員，可以協(xié)助不良反應(yīng)的管理，并提供全面的支持。同時(shí)，治療中斷和調(diào)整可能是必要的，根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)可以決定是否需要暫時(shí)中斷治療或調(diào)整藥物劑量。最后，支持性護(hù)理和建立不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)也是關(guān)鍵策略。提供支持性護(hù)理，包括心理社會(huì)支持和合理的營(yíng)養(yǎng)，有助于改善患者的生活質(zhì)量。建立不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)可以跟蹤和記錄患者的不良反應(yīng)情況，從而更好地了解特定治療藥物的不良反應(yīng)模式，為未來(lái)的治療決策提供有用的信息。