近日，重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李詠生教授團(tuán)隊(duì)在《Signal Transduction and Targeted Therapy》雜志（影響因子：38.104）發(fā)表了題為《線粒體丙酮酸載體：調(diào)控T細(xì)胞分化的代謝-表觀遺傳學(xué)檢查點(diǎn)》的研究亮點(diǎn)，闡述線粒體丙酮酸載體作為代謝-表觀遺傳檢查點(diǎn)調(diào)控T細(xì)胞分化的分子機(jī)制，及影響腫瘤免疫的臨床意義。
細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞是抗癌免疫反應(yīng)中最強(qiáng)大的效應(yīng)細(xì)胞。在抗原刺激下，CD8+ T細(xì)胞可增殖并分化為效應(yīng)T細(xì)胞（Teff），其中大部分是終末分化的短壽命效應(yīng)細(xì)胞 (SLEC)，具有強(qiáng)大的細(xì)胞毒性潛力；而其余的部分則是記憶前體效應(yīng)細(xì)胞 (MPEC)，可進(jìn)一步分化為長(zhǎng)壽的、可自我更新的記憶CD8+ T細(xì)胞（Tmem）。代謝重編程對(duì)CD8+ T細(xì)胞的分化和功能具有重要調(diào)控作用，其中糖酵解，包括乳酸發(fā)酵和丙酮酸氧化，均可促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞向Teff的分化。
然而，線粒體丙酮酸載體（MPC）控制的線粒體丙酮酸攝取和代謝如何影響T細(xì)胞功能和命運(yùn)仍不清楚。
今年五月，來自瑞士洛桑大學(xué)的Mathias Wenes團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism上發(fā)表了題為 The mitochondrial pyruvate carrier regulates memory T cell differentiation and antitumor function的論著，他們發(fā)現(xiàn)，MPC缺陷的CD8+ T細(xì)胞具有向記憶型分化的傾向，機(jī)制研究表明，MPC受抑制的CD8+ T細(xì)胞可利用環(huán)境中的谷胱甘肽和脂肪酸氧化產(chǎn)生乙酰輔酶A，進(jìn)而促進(jìn)組蛋白H3K27位點(diǎn)乙?；?，并導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子RUNX1下游的Tmem分化相關(guān)細(xì)胞因子（如IL-2，CD40）的表達(dá)上調(diào)。
此外，該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，在營(yíng)養(yǎng)缺乏的腫瘤微環(huán)境（TME）中，乳酸來源的丙酮酸是維持CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤活性的重要能源物質(zhì)。由于谷胱甘肽和脂肪酸含量較少，在腫瘤微環(huán)境（TME）浸潤(rùn)C(jī)D8+ T細(xì)胞中敲除MPC并不會(huì)導(dǎo)致其向Tmem分化，但CD8+ T細(xì)胞內(nèi)mTOR信號(hào)受到了顯著抑制，進(jìn)而引起H3K27位點(diǎn)甲基化水平上調(diào)，最終導(dǎo)致其抗腫瘤免疫活性降低。
近年來，過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移（ACT）療法成為了臨床上最主要的抗腫瘤免疫治療策略之一，其通過生成大量的帶有基因修飾受體（嵌合抗原受體CAR）的腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞（也就是CAR-T 細(xì)胞）來增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。然而，由于CAR- T細(xì)胞在患者體內(nèi)的存活率、增殖能力和活力持續(xù)性較低，對(duì)部分患者的抗癌效果不佳。研究表明，低分化的CD8+ Tmem細(xì)胞在ACT療法中具有更好的抗腫瘤治療效果。同樣，在ACT療法中，使用MPC抑制劑預(yù)處理的CAR-T細(xì)胞具有更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)。
李詠生教授團(tuán)隊(duì)指出，在臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用中，對(duì)MPC調(diào)控CD8+ T細(xì)胞分化和腫瘤免疫抑制的研究表明了靶向MPC可成為激活腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞乳酸利用和抗腫瘤療效的新途徑。并且抑制MPC增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤作用、記憶表型和持久性，可能是未來臨床試驗(yàn)中改善CAR-T細(xì)胞免疫治療的潛在策略。
據(jù)悉，重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科助理研究員陳瑜和陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院消化內(nèi)科博士生王景純?yōu)楣餐谝蛔髡?，重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科李詠生教授為通訊作者。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01101-z
