近日，重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院李詠生、吳永忠團隊在 Signal Transduction and Targeted Therapy雜志（IF:18.187)發(fā)表了題為Inflammation and tumor progression: signaling pathways and targeted intervention的長篇綜述論文。據(jù)悉，該綜述共計5萬余字，引文906篇，從炎癥的啟動與消退過程入手，系統(tǒng)闡述了炎癥與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及治療之間的復雜關系，深入解析了促癌和抑癌的炎癥類型，并詳細討論了靶向調控炎癥在腫瘤治療中的干預策略。
據(jù)了解，早在19世紀中葉，德國病理學家Rudolf Virchow發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中有大量炎癥細胞的浸潤，提出腫瘤起源于慢性炎癥的猜想。目前醫(yī)學界已明確炎癥與癌癥發(fā)生、發(fā)展及抗癌治療的療效密切相關。例如，胃癌與幽門螺旋桿菌感染相關，鼻咽癌與皰疹病毒感染相關，肝癌與肝炎病毒感染相關；肥胖及抑郁等系統(tǒng)性炎癥亦與腫瘤的發(fā)生率及抗癌治療療效不佳相關；同時治療誘發(fā)的炎癥反應也在不同程度上影響腫瘤的臨床治療效果。盡管一些抗炎藥（阿司匹林、他汀類藥物）可顯著降低癌癥發(fā)病率及死亡危險；但一些促炎細胞因子或刺激物（TNF-α、cGAS-STING通路激活劑）可以促進免疫細胞向感染組織滲透、進而顯著提高腫瘤治療的效果，這表明炎癥是把“雙刃劍”。如何調控炎癥以改善癌癥治療的療效，仍然是當前國際前沿領域的重要科學問題。
圖1.SPM的生物合成及其在炎癥消退中的作用
炎癥可分為急性炎癥和慢性炎癥，急性炎癥是身體對受損細胞、病毒和其他有害刺激的自然防御，它快速啟動并幫助身體自愈，急性炎癥的過程短暫，通常會在短時間內(nèi)消退。在該過程中，涉及人體的白細胞、淋巴細胞及其產(chǎn)生的化學物質，如抗體和細胞因子等被釋放到血液或受影響的組織中，對抗外來病原體或炎性刺激。炎癥的消退不是被動的炎癥反應的終止，而是在炎癥發(fā)生后最初數(shù)小時內(nèi)即啟動的，由多種細胞和抗炎因子、促消退介質（Specialized Proresolving Mediators, SPM）共同參與的主動的程序化過程；一旦炎癥無法及時消退，則轉變?yōu)槁匝装Y，可能會誘發(fā)包括惡性腫瘤在內(nèi)的一系列炎癥疾病。
炎癥不僅能促進免疫響應，也可以導致免疫抑制。炎性反應中的固有免疫及適應性免疫在腫瘤發(fā)生、進展及轉移中扮演著重要的角色。一方面，急性炎癥中大多數(shù)的炎性細胞可殺滅病原、促進組織修復、阻止腫瘤生長；并且利用刺激物和炎性因子可激活免疫系統(tǒng)，進而發(fā)揮抑癌的作用。另一方面，慢性炎癥產(chǎn)生的細胞因子通過誘導基因突變、改變癌基因和抑癌基因表達和轉化、抑制細胞凋亡，誘導血管新生，造成炎癥信號傳導通路異常；并且慢性炎癥通過募集多種免疫抑制性細胞（M2-TAMs、MDSC、Treg等）促進免疫抑制腫瘤微環(huán)境（TME）的建立，促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。此外，系統(tǒng)性慢性炎癥（肥胖、抑郁等）以及治療誘發(fā)的慢性炎癥亦通過影響免疫系統(tǒng)，進而促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。
圖2. 炎癥與腫瘤進展的關系
慢性炎癥已被證實是腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的元兇之一。首先，使用非特異性的抗炎藥(非甾體抗炎藥、他汀類、糖皮質激素、具有抗炎活性的天然產(chǎn)物、SPM)在早期階段可抑制慢性炎癥，阻止腫瘤的發(fā)生、并提高其他療法對腫瘤細胞的殺傷作用。其次，針對腫瘤發(fā)生及治療過程中產(chǎn)生的某些特異性炎性介質，可采用抗體中和或靶向抑制炎性信號通路的方法。此外，靶向免疫抑制TME中的免疫細胞及炎性介質、細胞因子，有助于打破免疫抑制TME，提高化療、放療、免疫治療等抗癌療法的效果。另一方面，由于“冷腫瘤”——腫瘤組織中沒有或者只有很少的免疫細胞，對免疫治療幾乎沒有響應。而通過重組細胞因子、TLRs激活劑、cGAS-STING通路激活劑等誘導急性炎癥反應，可有效促進炎性細胞及效應性免疫細胞浸潤入腫瘤組織，改變促癌TME為抗腫瘤免疫，進而增強化療、放療、免疫治療等抗癌療法的療效。
如今，許多旨在評估炎癥調節(jié)劑在癌癥預防和治療中的療效的臨床試驗正在進行。一方面，單一使用抗炎藥物的療法已被證明在癌癥治療中療效有限；另一方面，炎癥調節(jié)劑通過與抗癌療法（化療、免疫治療等）協(xié)同作用，提高抗癌的療效。
近年來對炎癥與腫瘤關系的深入研究，無論是炎癥的起始及消退機制還是其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，均取得了諸多可喜的研究成果，然而對于如何調控炎癥以改善癌癥治療的療效仍然存在諸多亟待解決的關鍵問題。例如：如何鑒定影響腫瘤患者炎性TME中最關鍵的驅動因素，如何避免抗癌療法誘導急性炎癥轉變?yōu)槁匝装Y，如何減少抗癌療法的嚴重的炎性副作用（CAR-T療法誘發(fā)炎性風暴）等，是靶向炎癥提高抗癌療效的重要挑戰(zhàn)。此外，在抗腫瘤過程中還應考慮到癌癥患者不同的炎癥反應，針對具有特異性的腫瘤相關炎癥采取個性化的治療策略（精準醫(yī)療）將有助于提高抗癌療效。
圖3. 干預炎癥治療腫瘤的方式
重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科趙化侃、吳磊、顏桂芳、周明月、陳瑜為論文的共同第一作者，李詠生教授與吳永忠教授為共同通訊作者。
