腫瘤炎性微環(huán)境中包含多種促癌免疫細胞，如髓系來源的免疫抑制細胞（MDSCs）、腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）、調節(jié)性 T 細胞（Treg）等。MDSCs 是骨髓來源的一大群未成熟的幼稚細胞，與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關：其通過高表達精氨酸酶（Arg-1）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、活性氧（ROS）等分子抑制各種 T 細胞功能，導致免疫耐受和逃逸；促進 Treg 的免疫抑制功能;產生前列腺素 PGE2，鈣結合蛋白 S100A8/9、成纖維生長因子（FGF）、基質金屬蛋白酶（MMPs）、轉化生長因子（TGF-β）、血管內皮生長因子（VEGF）等細胞因子促進腫瘤增殖轉移，以及血管新生等。因此，靶向調控MDSCs免疫抑制功能，探究具體分子機制，對于抗腫瘤免疫治療具有重要科學意義。
近日，重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院李詠生、吳永忠教授團隊在生物醫(yī)學1區(qū)雜志《Theranostics》(2020 IF: 11.556)上發(fā)表題為FcγRIIB potentiates differentiation ofmyeloid-derived suppressor cells to mediate tumor immunoescape的研究論文，揭示了的免疫抑制性受體FcγRIIB調控造血干細胞分化為MDSCs的機制，為臨床抗腫瘤免疫代謝治療提供了新思路。
FcγRIIB是目前發(fā)現的唯一抑制性FcγR，其胞內區(qū)含有免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM），當與受體交聯時其傳導抑制信號，在天然免疫和適應性免疫中發(fā)揮了重要的負反饋調節(jié)反應。研究人員發(fā)現FcγRIIB在結直腸癌(CRC)組織中高表達，而腫瘤組織中FcγRIIB主要在髓系來源的細胞特別是MDSCs上高表達而不表達于未激活的T細胞。FcγRIIB在CRC患者外周血MDSCs上的表達也顯著上調。皮下荷瘤模型表明FcγRIIB KO的小鼠MC38腫瘤體積明顯減小，腫瘤組織浸潤的MDSCs顯著減少，且FcγRIIB KO的小鼠MC38腫瘤組織中CD8+ T細胞分泌抗腫瘤細胞因子IFN-γ和GzmB的能力上調。
為探索FcγRIIB對腫瘤組織中MDSCs浸潤調控機制，研究者檢測了WT和FcγRIIB KO組腫瘤組織MDSCs亞群的浸潤情況，發(fā)現FcγRIIB KO組腫瘤組織粒系MDSCs亞群的浸潤顯著減少。此外FcγRIIB KO的HPCs向粒系/巨噬系前體細胞(GMPs)分化的能力減弱。高通量測序分析發(fā)現FcγRIIB KO后的HPCs JAK-STAT通路多個分子發(fā)生明顯下調，而這其中Stat3及其下游分子S100A8在KO的MDSCs中表達明顯下降，同時抑制Stat3也可以抑制MDSCs中活性氧（ROS）的表達，這些結果表明FcγRIIB可以調控HPCs向MDSCs的分化。
為了確定腫瘤微環(huán)境中HPCs上的FcγRIIB如何被上調，研究人員測定了HPCs和MDSCs上的FcγRIIB的表達，發(fā)現HPCs分化為MDSCs后FcγRIIB表達顯著上調，而GM-CSF處理HPCs也可以上調其FcγRIIB的表達。進一步研究發(fā)現FcγRIIB基因上有轉錄因子Sp1的結合位點，MC38腫瘤上清或GM-CSF處理均能上調HPCs中Sp1的蛋白表達。抑制或敲低Sp1則能下調FcγRIIB的表達并抑制GM-CSF誘導的MDSCs的擴增。表明腫瘤細胞來源的GM-CSF通過激活Sp1上調HPCs上FcγRIIB的表達。
最后，研究者發(fā)現抗腫瘤藥物吉西他濱處理能上調MDSCs上FcγRIIB的表達，而使用吉西他濱和Sp1抑制劑光輝霉素處理則能降低FcγRIIB的表達進一步抑制MC38腫瘤的生長。使用TCGA數據庫分析發(fā)現FcγRIIB的表達與MDSCs的標志物CD33呈正相關，并且FcγRIIB高表達與CRC患者的不良生存預后存在顯著的相關性。
綜上所述，該研究揭示了腫瘤來源的GM-CSF通過Sp1/FcγRIIB通路在MDSCs分化和腫瘤免疫逃逸中起關鍵作用，為臨床抗腫瘤免疫代謝治療提供了新思路。
重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院李詠生教授和吳永忠教授為共同通訊作者，吳磊副研究員為論文第一作者。
參考文獻
Lei Wu, Yanquan Xu, Huakan Zhao, Yu Zhou, YuChen, Shuai Yang, Juan Lei, Jiangang Zhang, Jingchun Wang, Yongzhong Wu,Yongsheng Li. FcγRIIB potentiates differentiation of myeloid-derived suppressorcells to mediate tumor immunoescape. Theranostics.2022; 12 (2): 842-858.
轉載自《Theranostics》微信公眾號
原文鏈接：http://www.thno.org/v12p0842.htm
