加拿大衛(wèi)生部在2014年第4期《加拿大不良反應通訊》中，對靜脈注射用甲潑尼龍引起的肝損傷反應進行了討論。
    藥物誘發(fā)肝損傷的定義是在合理排除其他病因后，由導致肝功能檢查異?；蛘吒喂δ懿蝗乃幬镎T發(fā)的肝損傷。加拿大甲潑尼龍的產品專論將肝腫大和肝酶水平升高列為潛在不良反應。
    截至2014年6月30日，加拿大衛(wèi)生部共收到4例在使用靜脈注射甲潑尼龍期間出現的肝損傷報告，并確定其中一例病例可能與靜脈注射甲潑尼龍治療有關。
        在文獻中確認了另外28例疑似與靜脈注射甲潑尼龍相關的肝損傷。這些病例報道發(fā)表于1997年至2014年間。除了1例出現肝酶輕度升高外，使用其他術語報告的不良反應包括：急性肝損傷和重度肝損傷、肝病、肝炎、肝壞死和肝功能衰竭。
        很大比例的病例（n = 10）報告轉氨酶（ALT和AST）水平高于1000 U/L，部分伴有高膽紅素血癥和黃疸。4例病例報告死亡結局，其中3例患者死于肝功能衰竭，第4例患者在肝移植后死于腎臟并發(fā)癥。值得注意的是，11例病例是再激發(fā)陽性，即重新使用靜脈注射甲潑尼龍治療后再次出現不良反應，觀察結果提示與甲潑尼龍存在因果關系。這些病例中許多是在末次肝損傷發(fā)作后若干年才出現再激發(fā)陽性。
        患者年齡范圍介于11-71歲。大部分患者（n = 17）是女性，這可能與治療的疾病在女性中更高發(fā)有關。這些疾病包括多發(fā)性硬化或者相關疾病，例如脫髓鞘性腦病、球后視神經炎（n = 15）和甲狀腺相關眼?。╪ = 11)。其他疾病還包括克羅恩病和大面積斑禿。另外，文獻假定藥物誘發(fā)的肝損傷在女性中更常見。
        靜脈注射甲潑尼龍通常采用大劑量沖擊治療，至少11例病例靜脈注射甲潑尼龍劑量相當于每天1000 mg。這些病例的給藥方案各異，因此很難計算治療的持續(xù)時間以及風險是否呈劑量依賴性。肝損傷（包括急性肝炎）的發(fā)作時間從開始治療后數天至數月不等，符合藥物誘發(fā)肝損傷的時間范圍。

        索拉非尼（多吉美）于2006年7月在加拿大上市，是一種口服的多激酶抑制劑，可抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管形成。臨床用于治療不能切除的肝細胞癌、未轉移晚期或遠處轉移的腎細胞（透明細胞）癌和未轉移晚期或遠處轉移、進展性的分化型甲狀腺癌。
        顎骨壞死（ONJ）是一種累及顎骨的重度骨病，通常表現為下頜骨或者上頜骨的感染性骨壞死。ONJ的特征是8周內沒有愈合的頜面部骨損傷。部分不典型癥狀的患者，可表現出受累區(qū)域疼痛和/或麻木、軟組織腫脹、膿性分泌物和牙齒松動。
        通常認為骨壞死是由局部骨供血不足引起的，因此ONJ病理生理學的主要假說是顎骨的血管受到抑制。越來越多的文獻將接受新型抗血管生成藥物（酪氨酸激酶抑制劑和靶向血管內皮生長因子的單克隆抗體）治療后出現的顎骨和其他骨壞死聯系在一起。索拉非尼已經被列為疑似與ONJ有關的抗血管生成藥物。
        目前美國多吉美（索拉非尼）的產品信息表明，索拉非尼上市后有ONJ的病例報告。截至2014年8月29日，世界衛(wèi)生組織（WHO）全球個案安全性報告數據庫系統(tǒng)（VigiBase）共有8例疑似與索拉非尼有關的ONJ報告。截至2014年7月31日，加拿大衛(wèi)生部還沒有收到疑似與索拉非尼有關的ONJ報告。
        ONJ的風險因素包括：放療、牙槽手術（包括拔牙和種牙）、使用義齒、牙周疾病和其他疾?。ㄈ绨┌Y、貧血和糖尿?。?。已經報告的作為ONJ風險因素的藥物包括抗再吸收藥物（例如雙膦酸鹽和地諾單抗）、糖皮質激素、化療以及抗血管生成藥物。
        為了降低ONJ的風險，推薦患者維持良好的口腔衛(wèi)生。在治療開始前進行徹底的牙科檢查并采取適當的口腔預防措施，可有效降低藥物相關ONJ的風險。

        2014年10月24日，歐洲藥品管理局（EMA）審查了含抗生素粘菌素或者粘菌素甲烷磺酸鈉（多粘菌素）藥品的安全性和有效性，并建議變更產品信息，確保安全用于治療對常規(guī)抗生素耐藥的嚴重感染患者。
        人用藥品管理委員會（CHMP）得出結論認為，應該保留粘菌素甲烷磺酸鈉的注射或者輸注（滴注）劑型治療敏感細菌引起的嚴重感染（這些患者的其他治療方法有限）。如果可能，應該與另一種適當的抗生素聯合使用。委員會建議使用國際單位（IU）表示藥物的劑量，但是由于粘菌素甲烷磺酸鈉的劑量可以有多種單位計量，產品說明書中應該包括單位之間的換算表。危重患者應該采用更高的起始劑量（負荷劑量），以便在體內迅速達到有效抗菌水平。雖然數據非常有限，但委員會仍提出了腎病患者和兒童患者的推薦劑量，并為直接注射入腦或者脊髓周圍液體（鞘內或者腦室內）的成人患者提供劑量指導。
        CHMP認為粘菌素甲烷磺酸鈉可以吸入或者經霧化吸入治療持續(xù)（慢性）銅綠假單胞菌感染的囊性纖維化患者（吸入用干粉制劑采用不同的劑量，在體內的分布也不同，不受本次審查結論的影響）。
        CHMP的意見將提交歐盟議會，歐洲議會適時的發(fā)布最終決定。
        給醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員的提示：
        管理局的建議是根據目前的臨床、藥理學和藥代動力學數據審查結果得出的，但仍存在明顯的缺口，特別是特殊人群（例如兒童和腎損害患者）的藥代動力學。正在開展的研究可進一步提供這些藥物的藥效學和藥代動力學信息，從而完善每種劑量建議的證據基礎。但是，在此期間產品說明書也應考慮在歐盟范圍內更新，以便體現目前已知的信息。
    藥品的劑量應該一直用粘菌素甲烷磺酸鈉IU表示。歐盟和其他地區(qū)（例如美國和澳大利亞）粘菌素甲烷磺酸鈉和粘菌素規(guī)格的單位不同，這會導致醫(yī)學文獻報告錯誤，也可能導致嚴重用藥錯誤，為了解決這項差異，推薦在產品信息中補充下表：
    

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•         靜脈內粘菌素甲烷磺酸鈉適用于治療選擇有限的由需氧革蘭氏陰性致病菌引起嚴重感染的成人和兒童患者（包括新生兒）。如果可能，應該考慮與另一種抗生素聯合使用。     

    

•         劑量應該遵守相關的治療指南。根據目前有限的證據，成人患者的推薦劑量是每天900萬 IU，分2-3次緩慢靜脈輸注；危重患者的負荷劑量應該達到900萬IU。腎功能損害的患者根據肌酐清除率減少劑量。     

    

•         兒童的建議劑量是每天75,000到150,000 IU/kg，分3次給藥。     

    

•         粘菌素甲烷磺酸鈉靜脈內用藥不會大量通過血腦屏障。如適用，推薦成人腦室內注射劑量125,000 IU，鞘內注射劑量不大于125,000 IU。     

    

•         靜脈使用粘菌素甲烷磺酸鈉聯用其他可能具有腎毒性或者神經毒性的藥物時應該特別謹慎。     

    

•         吸入粘菌素甲烷磺酸鈉溶液可以治療成人和兒童囊性纖維化患者的銅綠假單胞菌引起的慢性肺部感染。成人的推薦劑量是每天100-200萬IU，分2-3次給藥；兒童是50-100萬IU，每天2次，根據病情的嚴重程度和患者的反應調整劑量。     

    目前正在同時審查產品的質量和測量與檢測粘菌素甲烷磺酸鈉效力的方式，一旦完成可能需要對說明書進一步的修訂。
    （EMA網站）