近期，歐洲藥品管理局（EMA）網(wǎng)站就伊布替尼（Ibrutinib，商品名：億珂/Imbruvica）的嚴重心臟事件及新的風險最小化措施發(fā)布了致醫(yī)務人員函（direct healthcare professional communications, DHPC）。

內(nèi)容摘要

· 伊布替尼增加致命的嚴重心律失常和心力衰竭風險。

· 高齡、東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）體能狀況評分≥2、或有心臟并發(fā)癥的患者，發(fā)生包括心源性猝死在內(nèi)的嚴重心臟事件的風險更高。

· 在啟動伊布替尼治療前，應對患者的心臟病史和心功能進行臨床評估。

· 對于具有心臟事件危險因素的患者，啟動伊布替尼治療前應評估獲益及風險；可以考慮使用替代藥物。

· 用藥期間，應密切監(jiān)測患者是否有心功能惡化的跡象，一旦出現(xiàn)，應予臨床干預。

· 出現(xiàn)任何新發(fā)的、或惡化的2級心力衰竭或3級心律失常，應暫停使用伊布替尼?；謴椭委煏r應根據(jù)后文所述方案調(diào)節(jié)劑量。

背景信息

伊布替尼的獲批適應癥包括：

· 單獨用于復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）成年患者的治療；

· 單獨用藥或與利妥昔單抗或奧妥珠單抗或維奈克拉聯(lián)合用藥，用于既往未經(jīng)治療的慢性淋巴細胞白血?。?/span>chronic lymphocytic leukemia, CLL）成年患者的治療；

· 單獨用藥或與苯達莫司汀及利妥昔單抗（BR）聯(lián)合用藥，用于既往接受過至少1次治療的CLL成年患者的治療；

· 單獨用于既往接受過至少1次治療的華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrm’s macroglobulinemia, WM）成年患者的治療，或作為不宜進行化療的WM患者的一線治療。伊布替尼與利妥昔單抗聯(lián)合用于WM成年患者的治療。

隨機臨床試驗（randomised clinical trials, RCT）匯總數(shù)據(jù)顯示，伊布替尼組心源性猝死、猝死、心源性死亡的粗發(fā)生率（11例，0.48%）是對照組（2例，0.10%）的近5倍。校正暴露量后，心源性猝死、猝死、心源性死亡的發(fā)生率（EAIR，用發(fā)生事件的觀察對象數(shù)除以具有風險的患者人月數(shù)進行計算），伊布替尼組（0.0002）是對照組（0.0001）的2倍。

基于對現(xiàn)有的伊布替尼心臟毒性證據(jù)的評估，在產(chǎn)品信息中納入了進一步的心臟風險最小化措施。高齡、ECOG體能狀況評分≥2、或有心臟并發(fā)癥的患者，發(fā)生包括心源性猝死在內(nèi)的嚴重心臟事件的風險更高。

啟動伊布替尼治療前，應進行適當?shù)男呐K病史和心功能臨床評估。用藥期間，應密切監(jiān)測患者是否有心功能惡化的跡象，一旦出現(xiàn)，應予臨床干預。對于有心血管問題的患者，考慮行進一步的評估（如心電圖、超聲心動圖）。

對于具有心臟事件危險因素的患者，啟動伊布替尼治療前審慎評估獲益/風險，可以考慮使用替代藥物。

伊布替尼產(chǎn)品特性概要（SmPC）的4.4節(jié)已進行了相應更新，并在4.8節(jié)增加“心臟停搏（cardiac arrest）”不良反應。

此外，上市許可持有人還審查了經(jīng)歷3+級心臟事件的患者的臨床數(shù)據(jù)，評估事件發(fā)生后，減少伊布替尼劑量的患者與未減量者的心臟事件復發(fā)率。分析顯示，減量者的復發(fā)率低于未減量者。

在此基礎(chǔ)上，歐盟SmPC的4.2節(jié)進行了如下更新：

出現(xiàn)任何新發(fā)的、或惡化的2級心力衰竭或3級心律失常，應暫停使用伊布替尼。當毒性癥狀緩解至1級或基線水平（恢復）后，按照下表的推薦劑量恢復用藥：

重新使用伊布替尼前，進行獲益-風險評估。

對于非心臟事件（≥3級非血液學毒性，≥3級中性粒細胞減少伴感染或發(fā)熱，或≥4級血液學毒性）的劑量調(diào)整方案基本保持不變，在表格下增加了一條腳注：“恢復用藥時，根據(jù)獲益-風險評估按原劑量或減量用藥。如果毒性事件再次發(fā)生，則日劑量減少140mg。”

鼓勵報告

醫(yī)務人員應通過國家自發(fā)報告系統(tǒng)，報告所有與使用伊布替尼有關(guān)的疑似不良反應。