三陰性乳腺癌（TNBC）是指 雌激素受體（ER）、 孕激素受體（PR）、 人類表皮生長因子受體 2（HER2）均為陰性的一種乳腺癌病理亞型，約占所有乳腺癌的 15%-20%。TNBC 異質(zhì)性較強，其惡性侵襲性行為導(dǎo)致預(yù)后較差，一直被認(rèn)為是未滿足的臨床需求，化療是唯一可用的治療選擇。

數(shù)十年來對 TNBC 的研究成果豐碩，在過去的幾年里，隨著分子機制探索的不斷深入，已有諸多靶點用于 TNBC 的治療，使之有了新的治療選擇，如 DNA 修復(fù)缺陷（BRCA1/BRCA2）、雄激素受體（AR）、磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B/哺乳類動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）、滋養(yǎng)層細(xì)胞膜抗原 2（TROP2）、細(xì)胞程序性死亡受體 1（PD1）、細(xì)胞程序性死亡受體-配體 1（PD-L1）等。

（圖源：參考文獻 1）

PARP 抑制劑

TNBC 中約 10-18% 存在 BRCA1/2 缺陷或突變，PARP 抑制劑能阻止 BRCA1/2 介導(dǎo)的同源重組 DNA 修復(fù)，促進腫瘤細(xì)胞凋亡。

最早公布的 OlympiAD 研究中，PARP 抑制劑奧拉帕利 (olaparib) 對比傳統(tǒng)化療治療轉(zhuǎn)移性 TNBC，olaparib 的中位 OS 為 17.4 個月，而化療組僅為 14.9 個月，兩組間的 3 年生存率分別為 20.2% 和 11.9%。

這個研究使得 olaparib 獲得 FDA 和 EMA 的批準(zhǔn)，用于治療 BRCA 1/2 突變的 HER2 陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者, 開啟了 TNBC  靶向治療的大門。

2021 年 OlympiA 研究中期數(shù)據(jù)公布，對于新輔助組，三陰性：non-pCR，HR 陽性：non-pCR 且 CPS+EG 評分 ≥ 3 ；輔助治療組，三陰性 ≥ pT2 或 ≥ pN1，HR 陽性：≥ 4 陽性淋巴結(jié)，奧拉帕利單藥一年輔助治療，精準(zhǔn)降低 gBRCA 突變 HER2 陰性早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，3 年 iDFS 從 77.1% 提高到 85.9%，絕對獲益 8.8%，降低 42% 的復(fù)發(fā)風(fēng)險和死亡風(fēng)險。奧拉帕利今年已被國內(nèi)外指南納入高危 HER2 陰性早期乳腺癌 gBRCA 突變患者輔助治療規(guī)范。

PARP 抑制劑在體系 BRCA 突變晚期 TNBC 及胚系 BRCA 突變 TNBC 新輔助治療的探索也在開展，期待未來數(shù)據(jù)。

雄激素受體 (AR) 拮抗劑

LAR 亞型 (占 tnbc 的 20-40%)，其雄激素受體 (AR) 表達升高，對新輔助化療的敏感性降低。在雌激素受體（ER）陰性乳腺癌中 AR 以雄激素依賴性的方式促進腫瘤發(fā)生；相反，在 ER 陽性乳腺癌中，AR 則抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

迄今為止，AR 抑制劑 (bicalutamide 和 enzalutamide) 和雄激素生物合成抑制劑 abiraterone 在 AR+轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者 (臨床獲益率從 19% 到 35%) 中都沒有顯示出有意義的抗腫瘤活性。一項正在進行的 III 期臨床試驗將比卡魯他胺與 TPC(化療) 進行比較，或?qū)㈥U明 AR 抑制對 LAR 轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者的治療作用 (NCT03055312)。

與雌激素受體 (ER) 陽性乳腺癌相似，LAR 亞型激活 PIK3CA 和 AKT 突變，臨床前研究表明，在 AR+TNBC 模型中，同時藥理阻斷 PI3K 和 AR 信號通路具有協(xié)同活性。在 I/II 期 TBCRC 032 試驗中，taselisib 與 enzalutamide 聯(lián)合使用似乎提高了 LAR TNBC 患者的臨床獲益率，但 P = 0.06 沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義。另一項研究 PI3K 抑制劑 alpelisib 與 enzalutamide 聯(lián)合使用的試驗正在進行中 (NCT03207529)。

臨床前研究表明 LAR TNBC 細(xì)胞系在細(xì)胞周期進展方面更多地依賴于 CDK4/6 軸，因此對 CDK4/6 抑制的敏感性可能比其他 TNBC 亞型高，一項 I/II 期試驗評估 palbociclib 聯(lián)合比卡魯他胺治療 AR+轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者，主要終點 6 個月 PFS 為 33%，露出了一線曙光，期待進一步數(shù)據(jù)。

展望未來，需要更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物篩選出適合接受 AR 抑制劑治療的患者。

靶向 Trop2 過表達 ADC 藥物

滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原 2（TROP2）是跨膜蛋白，在包括 TNBC 的多種上皮癌中高度表達，TROP2 參與多種細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，包括 MAPK 和 PI3K/AKT 通路，這些通路與癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲相關(guān)。TROP2 的過度表達與不良預(yù)后相關(guān)。

Trodelvy（sacituzumab govitecan，戈沙妥珠單抗）由靶向 TROP-2 抗原的人源化 IgG1 抗體與化療藥物伊立替康（Irinotecan）的代謝活性產(chǎn)物 SN-38 偶聯(lián)而成。Trodelvy 通過與 TROP-2 蛋白相結(jié)合，將伊立替康的活性代謝物遞送到癌細(xì)胞內(nèi)部，從而達到消滅腫瘤細(xì)胞的效果。

III 期研究 ASCENT 試驗結(jié)果證實了 Trodelvy 的療效，在 ≧2 線治療的 mTNBC 對比化療組 PFS 5.6 月 vs 1.7 月，OS 12.1 vs 6.7 月，p<0.01 顯著獲益，疾病進展風(fēng)險及死亡風(fēng)險均下降超過 50%。

基于這個研究結(jié)果，2021 年 4 月 7 日，美國 FDA 已正式批準(zhǔn) Trodelvy 用于治療接受過 2 種或 2 種以上全身治療的，無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者，成為首個獲批上市的靶向 TROP-2 的抗體偶聯(lián)藥物。

PI3K/AKT/mTOR 抑制劑

在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中，PI3K/AKT/mTOR 通路發(fā)揮重要作用。TNBC 中 PIK3CA 突變率約為 25%，該通路主要改變?yōu)?PTEN 和 INPP4B 的缺失。

在一項 PI3Kα 選擇性抑制劑 Alpelisib 聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療 HER2 陰性晚期乳腺癌的研究中，取得了顯著的抗腫瘤活性，特別是針對 PIK3CA 突變的患者 ORR 達 65%、中位 PFS 達 13 個月。

與 PI3K 密切相關(guān)的蛋白 AKT1、AKT2 和 AKT3 是 PI3K 的下游效應(yīng)蛋白。高選擇性口服 pan-AKT 抑制劑 ipatasertib 和 capivasertib 聯(lián)合紫杉烷類在臨床前癌癥模型中具有協(xié)同抗腫瘤活性，特別是在 PI3K 信號通路改變的患者。II 期試驗 LOTUS 和 PAKT 分別測試了 ipatasertib 和 capivasertib 聯(lián)合紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性 TNBC，PFS 顯著改善。在 FAIRLANE II 期研究也對 Ipatasertib 聯(lián)合新輔助化療進行了測試，發(fā)現(xiàn)使用 Ipatasertib 的 pCR 率高于安慰劑。

但是，IPATunity130 III 期臨床試驗中，前期紫杉醇加 ipatasertib 或安慰劑治療轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者，未能在任何預(yù)先指定的亞組中顯示 PFS 改善。capivasertib 的 III 期臨床試驗 CAPItello 正在進行中 (NCT03997123)。

PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑

相比其他乳腺癌亞型，TNBC 的免疫浸潤性更強，PD-L1 表達水平更高。

晚期 TNBC，根據(jù) impasion130 和 KEYNOTE-355 試驗的結(jié)果，atezolizumab 和 pembrolizumab 已分別被批準(zhǔn)與化療聯(lián)合作為 PD-L1+晚期 TNBC 的一線治療。在化療中加入免疫抑制劑, ORR 分別增加了 13.4% 和 16.3%。

轉(zhuǎn)移性 TNBC 細(xì)胞內(nèi)外特征與原發(fā)癌有本質(zhì)的不同，轉(zhuǎn)移部位免疫衰竭程度較高，免疫細(xì)胞較少，而且，轉(zhuǎn)移灶有較多的巨噬細(xì)胞，并保留了參與各種免疫逃逸機制的基因，呈明顯的免疫衰竭狀態(tài)，TILs 較少且PD-L1 陰性狀態(tài)的可能性更高。mTNBC 更需要 PD-L1 檢測后使用免疫抑制劑。這個現(xiàn)象可以解釋為早期和晚期疾病環(huán)境中 ICI 活性的差異。

早期疾病環(huán)境可能是 ICI 治療的理想環(huán)境，在獲得多種免疫逃逸機制之前，此時宿主免疫系統(tǒng)受損較少，故而，在未選定的 TNBC 患者中，在新輔助化療中加入抗 PD-1/PD-L1 抗體可使 pCR 率提高 17%。比較有代表性的 KEYNOTE-522 試驗的結(jié)果，其為早期高風(fēng)險 TNBC 奠定了新的標(biāo)準(zhǔn)。在中位隨訪 39.1 個月時，觀察到 EFS 改善，且有臨床意義 (HR 0.63, 95% CI 0.48-0.82;P = 0.0003)，通過預(yù)先設(shè)定的中期分析邊界進行顯著性分析 (P = 0.005)。

值得注意的是，在 PD-L1 - (HR 0.48, 95% CI 0.28-0.85) 和 PD-L1+ (HR 0.67, 95% CI 0.49-0.92) 疾病患者中，EFS 的受益類似。該試驗還表明，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險降低 39% (HR 0.61, 95% CI 0.46-0.82)， OS 有明顯的改善 (HR 0.72, 95% CI 0.51-1.02;P = 0.03)，帕博利珠單抗聯(lián)合化療獲得 FDA 批準(zhǔn)用于高危 TNBC 患者新輔助治療就易于理解了。

GeparNUEVO 試驗數(shù)據(jù)的更新證實了免疫治療在新輔助的積極意義，該試驗在 TNBC 患者中使用新輔助化療加 durvalumab 或安慰劑，DFS (HR 0.48, 95% CI 0.24-0.97;P = 0.04)，EFS (HR 0.31, 95% CI 0.13-0.74;P = 0.008)，OS (HR 0.24, 95% CI 0.08-0.72;P = 0.01) 均有改善。

值得注意的是，如前所述，在 pCR 率提高的基礎(chǔ)上，KEYNOTE-522 和 GeparNUEVO 的生存結(jié)局改善程度都大于預(yù)期 (分別為 7.5% 和 9.2%)，與這兩個試驗一致，在 impasion031 中也描述了 EFS 的數(shù)值改進

TRK 抑制劑

NTRK 融合在乳腺癌的發(fā)生率非常罕見，僅 0.1%-0.2%，且這些融合大多存在于 TNBC 。

NTRK 基因融合是全球首個也是目前唯一一個泛實體瘤靶向藥物作用靶點，TRK 抑制劑 larotrectinib 在 NTRK 融合陽性癌癥患者中具有較高和持久的抗腫瘤活性，F(xiàn)DA 已于 2018 年 11 月和 2019 年 8 月分別批準(zhǔn) TRK 抑制劑拉羅替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib）上市，用于治療攜帶 NTRK 基因融合且無已知獲得性耐藥突變的泛實體瘤患者。

目前 NCCN 指南也已推薦合并 NTRK 融合的晚期三陰性乳腺癌患者使用拉羅替尼和恩曲替尼。

第二代 TRK 抑制劑（selitrectinib、repotrectinib）正在臨床試驗中，(NCT0321551、NCT03093116 和 NCT03206931)。當(dāng)然，TRK 抑制劑在 NTRK 融合陽性乳腺癌中的作用還有待進一步研究

靶向 HER-2 的 ADC

曲妥珠單抗 deruxtecan (T-DXd) 是一種靶向 her2 的抗體，通過一個可裂解連接子與一種細(xì)胞毒性拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑結(jié)合。desiney - breast01 II 期臨床試驗結(jié)果令人印象深刻，F(xiàn)DA 加速批準(zhǔn) T-DXd 用于不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2+乳腺癌患者，這些患者此前接受過兩次或兩次以上的抗 HER2 靶向治療方案。

在 her2 低表達乳腺癌（免疫組化定義為 2+或 1+，熒光原位雜交檢測不出 ERBB2 擴增），T-DXd 在經(jīng)過多線治療的晚期或轉(zhuǎn)移性 her2 低表達乳腺癌患者中具有很好的抗腫瘤活性。destination - breast04 III 期研究 (NCT03734029) 比較了 T-DXd 和 TPC 在 her2 低表達的不能切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的作用，證實 T-DXd 可以作為一種新的治療 TNBC 的 her2 低表達的 ADC 藥物。

靶向 ERBB2 體細(xì)胞突變的小分子

約 3% 的 TNBC 發(fā)生 ERBB2 突變, 這也是一個可靶向的 TNBC 亞群。neratinib (一種不可逆的泛 her 激酶抑制劑) 的 II 期 SUMMIT 研究在 her2 突變的乳腺癌中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。neratinib 對 her2 突變?nèi)橄侔┗颊叩寞熜Ш桶踩阅壳罢?plasmaMATCH 多隊列 II 期試驗中進行評估 (NCT03182634)。

EGFR 抑制劑

以 EGFR 為靶點的腫瘤治療主要為以 EGFR 胞外區(qū)為靶點的單克隆抗體（西妥昔單抗、拉帕替尼），另一種可特異性抑制 EGFR 激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）。

雖然大多數(shù) TNBC 存在 EGFR 過表達，但 EGFR 抑制劑大多對 HER2 陽性乳腺癌有效，對 TNBC 效果不佳。目前多主張聯(lián)合治療，如 EGFR 抑制劑拉帕替尼聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑有望被臨床用于 TNBC 患者的治療。

FGFR 抑制劑

FGFR 基因異常大約存在于 7% 的各類實體瘤中，大約 15% 的 TNBC 存在 FGFR 基因拷貝擴增、突變或融合。

目前 FGFR 抑制劑主要應(yīng)用于尿路上皮癌，目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市了 3 個 FGFR 抑制劑（厄達替尼 Erdafitinib、英菲格拉替尼 Infigratinib、Pemigatinib）。在TNBC 方面也顯示出良好前景，特別是當(dāng)該受體擴增或突變時。研究表明，F(xiàn)GFR1 擴增或 FGFR2 和 FGFR4 突變的細(xì)胞系對 FGFR 抑制劑 PD173074 敏感。

VEGF 抑制劑

血管生成在乳腺癌的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是血管生成的關(guān)鍵因素。TNBC 患者的 VEGF 表達水平顯著升高。

目前，可應(yīng)用于乳腺癌的抗血管生成藥物包括：靶向 VEGF 的貝伐珠單抗和靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體 2（VEGFR2）的雷莫蘆單抗，以及多靶點的索拉非尼和舒尼替尼。國產(chǎn)小分子 VEGF 抗體甲磺酸阿帕替尼和鹽酸安羅替尼近年在 TNBC 也有臨床探索。如邵志敏教授的 FUTURE 臨床研究結(jié)果顯示小分子 VEGF 抗體具有較好的應(yīng)用前景。

檢驗點激酶 1(CHK1) 抑制劑

CHK1 抑制劑通過對 DNA 的損傷使細(xì)胞停滯在細(xì)胞周期 G2 期或 S 期，且與 TP53 基因突變有關(guān)。

CHK1 抑制劑 UCN-01 與伊立替康聯(lián)合治療在晚期 TNBC 患者中取得明顯療效：總體緩解率為 4%，臨床獲益率為 12%。統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)表明，對 UCN-01 有效的乳腺癌類型主要為基底細(xì)胞樣亞型 (占 69%)，且大多攜帶 TP53 基因突變 (占 53%)。

MEK 抑制劑

MAPK 信號通路是一條高度保守的致癌通路，雖然在 TNBC 中非常罕見，但仍有 3% 的患者可能發(fā)生 MAPK 通路下游相關(guān)基因如 RAS、RAF、MEK 的突變或過表達。

臨床前研究表明，TNBC 患者可能對 MEK 抑制劑敏感。在一項 Ib 期研究中，MEK 抑制劑 Trametinib 聯(lián)合吉西他濱可使三陰性乳腺癌得到完全緩解，展現(xiàn)出該方案的治療潛力。

Cobimetinib 是一種全新的 MEK 抑制劑。在一項 II 期臨床試驗中，入組 26 例晚期轉(zhuǎn)移的 TNBC 患者，但未接受其他任何治療。在療效評價方面，8 位患者腫瘤明顯縮小，達到了部分緩解；3 位患者疾病穩(wěn)定，另外 3 位患者疾病進展。副作用方面最常見的是：腹瀉、皮疹、惡心嘔吐、脫發(fā)、便秘等，其中 9 位患者發(fā)生了 3 級的副作用，沒有 4 級的副作用發(fā)生，前景可觀。

LIV1 的單克隆抗體

鋅轉(zhuǎn)運蛋白 ZIP6（也稱為 LIV1) 是一種跨膜蛋白，在幾種實體腫瘤中高度表達，約 70% 的轉(zhuǎn)移性 TNBC 高表達 LIV1。對乳腺癌標(biāo)本的分析顯示，LIV1 表達與淋巴結(jié)受累率之間存在相關(guān)性 (P < 0.01)。在臨床前癌癥模型中，LIV1 通過促進上皮細(xì)胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移。

Ladiratuzumab vedotin 通過可裂解連接子將一種針對 LIV1 的單克隆抗體與一種有效的微管干擾劑單甲基 auristatin E 偶聯(lián)。在一項 I 期試驗中，ladiratuzumab vedotin 在接受過多線治療的轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者的 ORR 為 32%。本研究的擴展隊列目前正在進行中。Ladiratuzumab vedotin 單藥 vs 標(biāo)準(zhǔn)化療也被評估為 I-SPY2 研究早期 HER2 -乳腺癌患者的新輔助治療方法 (NCT01042379)。

寫在最后：

TNBC 的顯著異質(zhì)性是眾所周知的，以前對 TNBC 細(xì)胞異質(zhì)性的研究主要集中在 TNBC 細(xì)胞本身的基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組特征，最初的 TNBC 分類工作依賴于混合內(nèi)在和外在信號的大量 mRNA 譜的分析，早期 TNBC 分型基于基因表達水平，它確定了 6 個分子 TNBC 亞型。

近年，基于基因組和轉(zhuǎn)錄組分析，TNBC 分類得到了發(fā)展，定義了四種亞型。但 TNBC 其臨床治療的難點仍是現(xiàn)狀。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，靶向及免疫治療已經(jīng)為 TNBC 治療打開了全新的局面，TNBC 不再依賴單一傳統(tǒng)化療手段，有了基于精準(zhǔn)檢測的靶向治療模式。

未來更多的靶點逐漸被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于治療的探索，如原癌基因酪氨酸蛋白激酶 (Src) 家族、長鏈非編碼 RNA 等，可能為 TNBC 的治療提供新靶點。相信未來 TNBC 分型也會隨著靶向藥物的發(fā)展，出現(xiàn)基于精準(zhǔn)檢測的新的分類及治療。