2014年7月29日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，稱啟動(dòng)了一項(xiàng)安全性評(píng)估，評(píng)價(jià)非格司亭（NEUPOGEN）和聚乙二醇非格司亭（NEULASTA）的毛細(xì)血管滲漏綜合征風(fēng)險(xiǎn)。歐洲藥品管理局共享的信息觸發(fā)了本次評(píng)估。
    NEUPOGEN和NEULASTA在加拿大獲準(zhǔn)用于治療中性粒細(xì)胞減少癥。中性粒細(xì)胞減少癥是一種體內(nèi)產(chǎn)生的中性粒細(xì)胞過少的疾病，可增加患者受感染的機(jī)率并妨礙機(jī)體對(duì)抗感染。NEUPOGEN和NEULASTA的作用相似。NEUPOGEN自2002年起在加拿大上市，NEULASTA自2004年上市。
        國(guó)外已有與NEUPOGEN和NEULASTA相關(guān)的毛細(xì)血管滲漏綜合征病例報(bào)告。毛細(xì)血管滲漏綜合征是一種罕見疾病，以液體由毛細(xì)血管大量滲入周圍組織和體腔為特征。該滲漏由無法解釋的突發(fā)性毛細(xì)血管壁改變所致，并可導(dǎo)致血壓快速下降，后者可導(dǎo)致機(jī)體組織破壞和死亡。毛細(xì)血管滲漏綜合征的癥狀包括腫脹和浮腫，可伴有排尿減少、呼吸困難、腹脹、飽腹感和全身疲勞感，這些癥狀通常發(fā)生迅速。事件的嚴(yán)重程度和發(fā)生頻率各異，可導(dǎo)致死亡。
        在科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中尚不清楚為何在NEUPOGEN和NEULASTA暴露后發(fā)生了毛細(xì)血管滲漏綜合征。然而，文獻(xiàn)提示這些藥物可能對(duì)毛細(xì)血管壁具有直接效應(yīng)，或?qū)е驴赡芤鸾M織損傷的炎癥反應(yīng)。該綜合征在暴發(fā)性感染患者、骨髓移植患者或接受抗癌藥物治療的患者中似乎更常見。
        在生產(chǎn)商安全性數(shù)據(jù)庫中實(shí)施的一項(xiàng)檢索發(fā)現(xiàn)了38例NEUPOGEN暴露后和5例NEULASTA暴露后毛細(xì)血管滲漏綜合征的病例。所有病例均涉及抗癌治療。27例病例在接受首次劑量的NEUPOGEN后發(fā)生。在NEUPOGEN病例中報(bào)告發(fā)生了10例死亡，在NEULASTA病例中發(fā)生了2例死亡。
        基于本次評(píng)估提供的信息，加拿大衛(wèi)生部總結(jié)認(rèn)為有充分的證據(jù)支持NEUPOGEN和NEULASTA的使用與毛細(xì)血管滲漏綜合征發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)性。生產(chǎn)商和加拿大衛(wèi)生部采取了以下措施使該風(fēng)險(xiǎn)最小化：

•     
•         更新NEUPOGEN和NEULASTA的加拿大產(chǎn)品信息，在“警告&注意事項(xiàng)”以及“上市后不良反應(yīng)”部分納入毛細(xì)血管滲漏綜合征的不良反應(yīng)。     

•         2014年4月10日在加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站發(fā)布了致醫(yī)療衛(wèi)生人員和公眾的公開信息，以說明NEUPOGEN和NEULASTA的毛細(xì)血管滲漏綜合征風(fēng)險(xiǎn)。     

    參考文獻(xiàn)：
    1. Druey KM, Greipp PR. Narrative review: the systemic capillary leak syndrome. Ann Intern Med 2010;153(2):90-98.
    2. Kawabe S, Saeki T, Yamazaki H et al. Systemic capillary syndrome. Internal Med 2002;41:211-5.
    3. Nagao Y, Harada H, Yamanaka H, et al. Possible mediators for systemic capillary leak syndrome. Am J Med 2011;124(1):e7-9.
    4. Rechner I, Brito-Babapulle F, Fielden J. Systemic capillary leak syndrome after granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Hematol J 2003;4:54-56.
    5. Shinohara K. Systemic capillary leak syndrome caused by granulocyte colony-stimulating factor. Intern Med 2011;50:2259.
    （加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

        加拿大衛(wèi)生部在2014年7月發(fā)布的第3期《藥品不良反應(yīng)通訊》中提示了與順鉑治療相關(guān)的主動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。
        順鉑是一種DNA修飾型抗癌藥物，1979年在加拿大上市，主要用于包括睪丸癌、膀胱癌和卵巢癌在內(nèi)的泌尿生殖系統(tǒng)癌癥的治療。
        主動(dòng)脈血栓形成是一種罕見的且可能威及生命的疾病，以主動(dòng)脈內(nèi)血凝塊的形成為特征。在這種不存在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大血管中極少自發(fā)形成血栓。主動(dòng)脈血栓形成可能與伴隨存在的遺傳性或后天獲得性高凝狀態(tài)相關(guān)，也與促進(jìn)血凝塊形成的因素（例如癌癥、妊娠、手術(shù)、創(chuàng)傷、制動(dòng)、某些藥物或物質(zhì)的使用、敗血癥、紅細(xì)胞增多癥、自身免疫疾病、血管炎癥、吸煙等）有關(guān)。
        截至2014年4月30日，加拿大衛(wèi)生部已收到6例使用順鉑治療癌癥的患者發(fā)生主動(dòng)脈血栓的病例，其中包括5例已公開發(fā)表的病例。在加拿大，最新的病例出現(xiàn)在2011年。
        6例病例中，5例患者接受了抗凝劑治療，1例需要手術(shù)治療（主動(dòng)脈血栓切除術(shù)和主動(dòng)脈與兩側(cè)股動(dòng)脈移植）。有3例病例在最后一次順鉑給藥后檢測(cè)到血栓。其他3例病例順鉑治療的持續(xù)狀態(tài)尚為未知。在這些病例中，形成主動(dòng)脈血栓的潛在混雜因素包括基礎(chǔ)惡性腫瘤以及其他已知的誘發(fā)因素，如吸煙（4例）、肥胖（1例）和原患血管疾病病史（1例短暫性腦缺血發(fā)作）相關(guān)的高凝狀態(tài)。在13篇出版的文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)了另外15例使用順鉑治療后發(fā)生主動(dòng)脈血栓形成的國(guó)外病例。
        順鉑的產(chǎn)品專論并未列出主動(dòng)脈血栓形成。但是，專論中提示順鉑聯(lián)合其他抗腫瘤藥使用時(shí)罕見臨床異質(zhì)性血管毒性的病例，這些事件包括心肌梗死、腦血管意外、血栓性微血管?。ㄈ苎阅蚨揪C合征）和腦動(dòng)脈炎。順鉑的血管毒性作用發(fā)生的確切機(jī)制尚不清楚。
        醫(yī)療保健人員應(yīng)當(dāng)關(guān)注，目前在使用順鉑治療的患者中已經(jīng)觀察到了主動(dòng)脈血栓形成的病例。主動(dòng)脈血栓形成的早期發(fā)現(xiàn)將有助于改善預(yù)后。
    （加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

        《藥物治療學(xué)》（Pharmacotherapy）近期發(fā)表的三篇研究結(jié)果顯示，萬古霉素和哌拉西林他唑巴坦(Piperacillin-Tazobactam)聯(lián)用可能增加急性腎損傷的發(fā)生率。
        Diane M. Gomes等通過回顧性配對(duì)隊(duì)列研究比較了萬古霉素聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦或頭孢吡肟治療過程中的急性腎損傷情況，評(píng)價(jià)在8個(gè)月期間經(jīng)確認(rèn)無既往腎功能不全的成年患者接受哌拉西林他唑巴坦與萬古霉素或頭孢吡肟與萬古霉素治療48小時(shí)以上的急性腎損傷（AKI）發(fā)生率。本研究的結(jié)果提示哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合萬古霉素治療與AKI發(fā)生率升高之間可能存在關(guān)聯(lián)。
        Lindsey D. Burgess等通過單中心、回顧性隊(duì)列研究比較了聯(lián)合與不聯(lián)合使用哌拉西林他唑巴坦的住院患者中萬古霉素誘發(fā)的腎毒性發(fā)生率，考察在接受萬古霉素治療的患者中加入哌拉西林他唑巴坦是否導(dǎo)致腎毒性發(fā)生率升高，并探索可能使萬古霉素誘發(fā)的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)升高的潛在混雜因素。該研究結(jié)果顯示接受哌拉西林他唑巴坦和萬古霉素聯(lián)合治療患者中觀察到了腎毒性發(fā)生率升高。萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度15μg/ml以上也與發(fā)生腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。
        Calvin J. Meaney等通過回顧性隊(duì)列研究考察成人內(nèi)科患者中與萬古霉素相關(guān)的腎毒性、發(fā)生率、結(jié)局和危險(xiǎn)因素。該研究表明萬古霉素相關(guān)的腎毒性在內(nèi)科患者中常見，如果合并給予哌拉西林他唑巴坦則發(fā)生率高出5.36倍。
        綜上所述，萬古霉素和哌拉西林他唑巴坦聯(lián)用可能增加急性腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
    （《Pharmacotherapy》）
    參考文獻(xiàn)：
    1. Diane M. Gomes, Carmen Smotherman, Amy Birch et. al; Comparison of Acute Kidney Injury During Treatment with Vancomycin in Combination with Piperacillin-Tazobactam or Cefepime, Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, Volume 34, Issue 7, pages 662–669, July 2014
    2. Lindsey D. Burgess and Richard H. Drew; Comparison of the Incidence of Vancomycin-Induced Nephrotoxicity in Hospitalized Patients with and without Concomitant Piperacillin-Tazobactam Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, Volume 34, Issue 7, pages 670–676, July 2014
    3. Calvin J. Meaney, Lauren M. Hynicka, and Mona G. Tsoukleris; Vancomycin-Associated Nephrotoxicity in Adult Medicine Patients: Incidence, Outcomes, and Risk Factors, Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, Volume 34, Issue 7, pages 653–661, July 2014
     
    （摘自國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站）