2018年6月14~17日，第23屆歐洲血液學(xué)會（EHA）年會移師瑞典斯德哥爾摩，全球頂尖血液學(xué)專家匯聚一堂，分享與交流血液學(xué)領(lǐng)域最前沿的臨床研究與科學(xué)動態(tài)。本刊特邀請中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤治療中心蔡清清教授，盤點本屆EHA年會期間有關(guān)彌漫大B細胞淋巴瘤的最新研究進展，以饗讀者。

彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是一組具有異質(zhì)性的疾病，臨床上根據(jù)臨床特征、分子特征及細胞起源進行分類，以判斷其預(yù)后并指導(dǎo)治療。根據(jù)細胞起源將其分類為GCB亞型、ABC亞型和不能分類亞型；對于 發(fā)生MYC、BCL2和/或BCL6基因重排的DLBCL，定義為“高級別B細胞淋巴瘤（HGBL）”，也稱為“雙/三打擊”淋巴瘤；而僅有MYC和BCL2蛋白表達的DLBCL稱為“雙表達”淋巴瘤。盡管存在上述異質(zhì)性，R-CHOP方案仍是DLBCL的標準一線方案。但隨著近年有關(guān)DLBCL基礎(chǔ)及臨床研究的進展及新藥的涌現(xiàn)，有關(guān)DLBCL、尤其是特殊亞型DLBCL的治療面臨著一些新的機遇。

2018年EHA公布了3項有關(guān)CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL的I期或II期臨床研究的數(shù)據(jù)。

AXICABTAGENE CILOLEUCEL (AXI-CEL)是一種抗CD19的CAR-T細胞治療，其治療難治DLBCL的ORR達到了82%，其中CR率達到了58%（ZUMA-1 ，NCT02348216； Neelapu & Locke et al. N Engl J Med. 2017）。本次大會報告了ZUMA-1研究中既往接受治療情況對AXI-CEL治療療效的影響（大會摘要號S801）。中位隨訪時間15.4個月，共108例患者接受AXI-CEL治療；其中57%（62/108）患者既往接受2-3個治療方案（lines of therapy, LoT）和40%（43/108）接受4個及以上的治療方案（LoT）。ORR為94%（2-3 LoT）和67%（≥7 LoT），CR分別為65%和53%，隨訪至今仍有44%和42%的患者持續(xù)有效。6個月PFS分別為49%（2-3 LoT）和51%（≥1 LoT），12個月的OS分別為65%和51%。3級及以上不良事件為細胞因子釋放綜合征（CRS）和粒細胞事件。研究提示無論既往治療的情況如何，AXI-CEL對于難治DLBCL長期臨床獲益明顯。

Lisocabtagene maraleucel (LISO-CEL, JCAR017)用于復(fù)發(fā)/難治B-NHL（DLBCL、PMBCL、FL3B或MCL）的I期臨床研究正在進行中（NCT02631044）。本次大會公布了其初期入組人群的長期隨訪結(jié)果（大會摘要號S800）。截止2017年10月9日，共88例患者接受療效評估，其中DLBCL 55例。ORR在整組患者和DLBCL亞組分別為74%（65/88）和80%（52/65），CR率分別為52%（46/88）和55%（36/65）；DLBCL患者108 CAR-T細胞治療組對比多劑量CAR-T細胞治療組的6個月的PFS和OS分別為50% vs. 50%，40% vs. 30%。急性不良事件包括CRS（35%，3-4級1%）和粒細胞毒性（19%， 3-4級12%）；遠期毒性包括B細胞發(fā)育不良、感染和血細胞減少。LISO-CEL用于復(fù)發(fā)/難治B細胞NHL的療效持久，且DLBCL接受108 CAR-T細胞治療的療效更為持久，所有治療組的急性毒性可控。

TISAGENLECLEUCEL用于治療既往治療2線及以上復(fù)發(fā)/難治DLBCL的臨床研究JULET在本次大會上報道了數(shù)據(jù)更新分析（大會摘要會S799）。截止2017年12月8日，165例患者納入研究，111例患者接受了1次及以上的TISAGENLECLEUCEL輸注。其中76%的患者為III/IV期，17%為“雙/三打擊”淋巴瘤；57%為GCB，41%為ABC。ORR為52%，其中CR40%、PR12%；中位療效持續(xù)時間未達到；預(yù)測12個月無復(fù)發(fā)率為65%；中位OS為11.7個月，預(yù)測12個月OS為49%。8周內(nèi)3-4級的不良事件多見CRS、粒細胞毒性、貧血、感染、發(fā)熱性粒缺。該研究是全球第一個經(jīng)中心生產(chǎn)提供CAR T細胞治療DLBCL的研究。JULET初期數(shù)據(jù)分析證實TISAGENLECLEUCEL治療既往接受多線化療的復(fù)發(fā)/難治DLBCL有效率高，并表現(xiàn)出持久的療效，不良事件可控。

大會另公布了JULIET研究TISAGENLECLEUCEL療效與治療前基線腫瘤組織中生物標志相關(guān)性的分析（大會摘要號PS1010）。該分析納入的生物標志包括CD19、PD-L1以及T細胞或非T細胞免疫檢查點分子（PD-1、LAG3、TIM3），將PD-1+表達細胞中共存PD-L1+表達細胞的比例定義為PD-1/PD-L1交互分數(shù)；檢測組織為基線采集的福爾馬林固定、石蠟包埋的腫瘤組織樣本；檢測方法為免疫熒光法，并使用圖片分析系統(tǒng)進行定量分析。共有92例患者的樣本納入檢測；CD19陽性表達和CD19低/陰性表達的ORR分別為49%、52%；所有的療效相關(guān)指標與PD-L1、PD-1、LAG3或TIM3的表達以及PD-1/PD-L1交互分數(shù)均未見相關(guān)性；但是PD-1/PD-L1交互分數(shù)高、PD-1+細胞水平高、T細胞中LAG3+比例高人群似乎對TISAGENLECLEUCEL治療無效或很早復(fù)發(fā)。這項初步的分析未發(fā)現(xiàn)CD19及數(shù)個常見免疫檢查點分子與TISAGENLECLEUCEL治療療效的相關(guān)性，但似乎揭示了一類可能對CAR-T治療療效不佳的人群。

CAR-T治療安全性方面，大會有一項僅納入20例CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治侵襲性B細胞淋巴瘤的研究（大會摘要號PF268）提示治療前患者血清IL-2、IL-4水平可能與3級及以上的粒細胞事件有關(guān)，LDH水平可能與3級及以上的CRS有關(guān)。

上述研究證實，CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL具有較高的有效率和持久的療效，其CR率在40-65%之間，12個月OS在50%左右；安全性方面，常見不良事件為CRS和粒細胞毒性，總體來講，急性毒性可控。作為復(fù)發(fā)/難治DLBCL最具前景的治療手段，CAR-T治療的III期臨床研究結(jié)果值得期待。但作為一種新興的細胞性治療，其質(zhì)量控制、治療人群、治療時機、最佳劑量、停藥指征、聯(lián)合治療、遠期不良反應(yīng)等值得進一步研究。

Atezolizumab(atezo)是一種完全人源化抗PD-L1單抗，一項旨在評價atezo聯(lián)合R-CHOP（R-CHOP-atezo）方案在初治DLBCL的安全性及有效性的I/II期臨床研究正在進行中(NCT02596971)。本次大會公布了該研究的中期結(jié)果（大會摘要號S803）。 晚期DLBCL（III/IV期、IPI≥2分或II期伴有巨塊病變）患者接受8個周期的R-CHOP-atezo的誘導(dǎo)治療，在誘導(dǎo)后達到CR的患者接受16個療程（1年）atezo（1200 mg d1, 每21天重復(fù)）鞏固治療。共有42例患者納入并接受治療，20例患者接受了持續(xù)的誘導(dǎo)治療， 17例完成誘導(dǎo)，14例進入鞏固治療。15例可評價療效患者誘導(dǎo)后CR率達到87%（13/15）。3-4級不良事件發(fā)生率為64%（27/42），常見的為粒缺和發(fā)熱性粒缺。該研究提示一線R-CHOP-atezo方案在初治DLBCL患者中療效令人鼓舞、毒性可耐受。

POLATUZUMAB VEDOTIN (POLA)是一種CD79b單克隆抗體與抗微管藥物的共軛藥。POLA聯(lián)合BR方案治療復(fù)發(fā)/難治FL和DLBCL安全性和有效性的1b/2期臨床研究在本次大會上公布（大會摘要號S802）。該研究共納入80例FL和80例DLBCL患者，1:1隨機分配至6個周期的POLA+BR或BR方案治療。首要研究終點是治療結(jié)束后6-8周PET評價的CR率（PET-CR）。最常見的3-5級不良事件包括血細胞減少、發(fā)熱性粒缺和感染。FL患者2組的PET-CR和PFS未見統(tǒng)計學(xué)差異；DLBCL患者POLA+BR方案對比BR方案的PET-CR（40% vs. 15%）、PFS（6.7m vs. 2.0m）、OS（11.8m vs. 4.7m）均明顯改善。2線、3線、復(fù)發(fā)、難治DLBCL使用POLA+BR方案較BR方案的PFS和OS均顯著延長。該研究提示Pola+BR方案毒性符合預(yù)期且可控；而DLBCL  POLA+BR較BR的PET-CR率明顯升高， PFS和OS顯著延長，且與其既往治療無關(guān)，提示其在復(fù)發(fā)/難治DLBCL治療中的良好前景。

意大利Chiappella等公布了TP53突變在FIL-DLCL04研究（NCT00499018,Chiappella et al, Lancet Oncol 2017）入組人群中預(yù)后價值的分析（大會摘要號S1549）。該研究共納入399例年輕初治高危DLBCL患者，共有115例患者腫瘤組織滿足Sanger DNA測序法檢測TP53的條件。檢測出TP53突變型患者10例（9%），TP53突變型患者和野生型患者的5年FFS為27%  vs. 72%，5年OS為37%  vs. 84%。研究認為T53突變是年輕初治高危DLBCL患者的負性預(yù)后因素，其代表著一類預(yù)后較差的DLBCL人群，針對此類人群需要更具針對性治療方案。

CD38是DLBCL淋巴瘤細胞的表面抗原之一，日本學(xué)者在本次大會上報道了其表達與初治 DLBCL患者預(yù)后間的關(guān)系（大會摘要號PF277）。該研究使用流式細胞術(shù)檢測門控淋巴瘤細胞（CD45brightCD19+FSCHIGH）中CD38的表達。分析提示CD38低表達組的3年OS和PFS明顯優(yōu)于高表達組患者（OS：91.7% vs. 66.3%，p=0.002；PFS：70.3% vs.48.7%，P=0.014），且CD38高表達是3年OS的獨立預(yù)后因素（HR=3.51，p=0.04）。

部分新診斷的DLBCL并發(fā)FL或其他低級別B細胞淋巴瘤（LG），本次大會上公布的一項報告比較了de novo DLBCL、DLBCL+FL、DLBCL+LG的臨床特征和預(yù)后的差異（大會摘要號S1547）。該研究共納入1448例新診斷的DLBCL患者，其中de novo DLBCL、DLBCL+FL、DLBCL+LG分別占87.2%（1262/1448）、7.8%（113/1448）和5.0%（73/1448）。DLBCL+FL患者對比de novo DLBCL患者，LDH升高不明顯和IPI評分更低；DLBCL+LG患者分期更晚。GCB患者在DLBCL+FL人群中較de novo DLBCL更高（92.1% vs. 61.4%）。DLBCL+FL患者的EFS和OS較de novo DLBCL更佳（145.9m  vs. 101.9 m；未達到 vs. 139.7 m），而DLBCL+LG患者EFS和OS與de novo DLBCL類似。研究提示對比de novo DLBCL，DLBCL+FL患者DLBCL GCB亞型占優(yōu)、IPI評分更低、EFS及OS更優(yōu)；而DLBCL+LG分期更晚但預(yù)后類似；當(dāng)進行DLBCL相關(guān)臨床研究時需考慮到上述差異。

cfDNA（細胞外循環(huán)DNA）在實體腫瘤中被廣泛研究，本次大會上公布的一篇摘要分析了DLBCL患者cfDNA濃度與預(yù)后及臨床相關(guān)因素的關(guān)系（大會摘要號PS1014），該研究使用real time PCR的方法檢測了47例DLBCL治療前后的cfDNA濃度。研究者發(fā)現(xiàn)DLBCL患者cfDNA濃度高于健康人群（中位24.6ng/ml vs. 12.1ng/ml），cfDNA濃度與年齡、LDH 、β2-MG、分期、IPI有關(guān)而與Ki-67、性別、結(jié)外病變存在與否無關(guān)。雖然患者治療前后cfDNA水平有下降，但與治療療效無關(guān)；多因素分析提示cfDNA濃度不是DLBLC預(yù)后獨立因素。

在CODOX-M/IVAC方案的基礎(chǔ)上增加R用于高危HGBL患者的II期臨床研究（UK NCRI/LLR）的數(shù)據(jù)更新分析（大會摘要號S1548）在本次大會上公布。這項英國進行的多中心臨床研究納入150例患者，納入人群為年齡在18-65歲、IPI≥3分的II-IV期初治DLBCL/HGBL或伯基特淋巴瘤（BL）患者。截止中位隨訪53個月的數(shù)據(jù)，整體DLBCL/HGBL群體（116例），3年P(guān)FS率和OS率分別為68.4%和76.2%。其中DHL的3年P(guān)FS率為57.1%，HGBL-NOS/組織學(xué)不確定的3年P(guān)FS率為63.6%。BL群體（27例）3年的PFS率和OS率分別為73.1%和76.4%。該研究說明R-CODOX-M/R-IAC方案對于DLBCL/HGBL及BL患者具有良好的療效；且該方案對所有HGBL亞組均有效，故對于侵襲性HGBL且組織級別難以明確的患者，R-CODOX-M/R-IAC方案具有特有的優(yōu)點，故有必要進行該方案對比DLBCL/HGBL患者標準治療的進一步研究。

本次大會公布的一項瑞典淋巴瘤注冊臨床研究，該研究分析了年齡≥次0歲的老年DLBCL的治療狀況（大會摘要號S1546）。研究共納入799例≥90歲的DLBLC患者，接受蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)根治性治療（R-CHOP-21、R-CHOP-14、R-CHOEP）對比姑息性方案治療或未治療的HR為2.5；不同地區(qū)之間患者接受根治性治療比例之間存在明顯差異，且根治性治療比例高地區(qū)的患者OS更佳。這項大規(guī)模人群、全國范圍的分析說明≥佳。歲老年DLBCL患者從以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的根治性治療中獲益。另有一項來自臺灣人群的回顧性分析（大會摘要號PS1035）觀察到臨床醫(yī)生在面對老年或更多合并癥的DLBCL患者時往往會避免使用蒽環(huán)類藥物，但是使用蒽環(huán)類藥物及利妥昔單抗能顯著改善DLBCL患者的的OS和TTF，也是獨立的預(yù)后因素。這兩項研究提示R-CHOP方案仍是老年DLBCL患者的標準一線方案。

Pfreundschuh等公布的此項研究選擇年齡在18-60歲的年齡低危DLBCL患者（aaIPI=0分伴有巨塊病變（≥5cm）或aaIPI=1分），隨機分為6×R-CHOP-14或R-CHOP-21化療后對巨塊或結(jié)外病變進行39.6Gy的放療或觀察（大會摘要號S1545）。中期分析數(shù)據(jù)共納入285例患者，放療組與觀察組3年EFS率分別為84% vs.68%（P=0.001），3年的PFS率和OS率未見明顯改善（89% vs. 81%; p=0.221；93% vs. 93%, p=0.506），原因在于觀察組更高的PR率（11% vs.2%）而導(dǎo)致的額外治療（主要是放療），研究認為年輕低危DLBCL從巨塊或結(jié)外病變放療中獲益不明顯，而此類患者是否需進行放療仍需參考PET對巨塊型DLBCL殘余病灶的評估（Pfreundschuh et al., ASCO 2017, #7506）。

近年以CAR-T治療和抗PD-1/PD-L1為代表的免疫治療是惡性腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破；前者在復(fù)發(fā)/難治淋巴瘤II期臨床研究及臨床個案中的神奇表現(xiàn)，增加了人們對于進一步提高晚期淋巴瘤治療療效、甚至“完全治愈”某些腫瘤患者的信心，但是我們?nèi)孕璧却嚓P(guān)III期臨床研究的數(shù)據(jù)，做好迎接CAR-T治療的新時代準備；而抗PD-1/PD-L1免疫治療在包括惡性黑色素瘤、肺癌等實體腫瘤的良好療效，讓人期待其在淋巴瘤中治療療效，雖然II期研究初始數(shù)據(jù)體現(xiàn)一定的優(yōu)勢，但是相關(guān)數(shù)據(jù)仍不成熟，有待對淋巴瘤PD-1/PD-L1基礎(chǔ)研究及其抑制劑臨床研究的進一步探索。淋巴瘤生物學(xué)的進展，逐漸篩選出越來越多的DLBCL的預(yù)后因子，為DLBCL的預(yù)后判斷及治療方案的選擇提供了重要指導(dǎo)；而傳統(tǒng)的依據(jù)臨床特征、細胞起源、分子表達判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療的臨床實踐，以及R-CHOP作為DLBCL的基礎(chǔ)性方案的現(xiàn)狀，短期內(nèi)仍無法撼動。但是隨著淋巴瘤基礎(chǔ)及臨床研究的進展和個體化診療的需求，惡性淋巴瘤的治療亞組及方案會越來越精細化，距離淋巴瘤更“精準治療”的時代亦會愈來愈近。

2018年EHA公布了3項有關(guān)CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL的I期或II期臨床研究的數(shù)據(jù)。

AXICABTAGENE CILOLEUCEL (AXI-CEL)是一種抗CD19的CAR-T細胞治療，其治療難治DLBCL的ORR達到了82%，其中CR率達到了58%（ZUMA-1 ，NCT02348216； Neelapu & Locke et al. N Engl J Med. 2017）。本次大會報告了ZUMA-1研究中既往接受治療情況對AXI-CEL治療療效的影響（大會摘要號S801）。中位隨訪時間15.4個月，共108例患者接受AXI-CEL治療；其中57%（62/108）患者既往接受2-3個治療方案（lines of therapy, LoT）和40%（43/108）接受4個及以上的治療方案（LoT）。ORR為94%（2-3 LoT）和67%（≥7 LoT），CR分別為65%和53%，隨訪至今仍有44%和42%的患者持續(xù)有效。6個月PFS分別為49%（2-3 LoT）和51%（≥1 LoT），12個月的OS分別為65%和51%。3級及以上不良事件為細胞因子釋放綜合征（CRS）和粒細胞事件。研究提示無論既往治療的情況如何，AXI-CEL對于難治DLBCL長期臨床獲益明顯。

Lisocabtagene maraleucel (LISO-CEL, JCAR017)用于復(fù)發(fā)/難治B-NHL（DLBCL、PMBCL、FL3B或MCL）的I期臨床研究正在進行中（NCT02631044）。本次大會公布了其初期入組人群的長期隨訪結(jié)果（大會摘要號S800）。截止2017年10月9日，共88例患者接受療效評估，其中DLBCL 55例。ORR在整組患者和DLBCL亞組分別為74%（65/88）和80%（52/65），CR率分別為52%（46/88）和55%（36/65）；DLBCL患者108 CAR-T細胞治療組對比多劑量CAR-T細胞治療組的6個月的PFS和OS分別為50% vs. 50%，40% vs. 30%。急性不良事件包括CRS（35%，3-4級1%）和粒細胞毒性（19%， 3-4級12%）；遠期毒性包括B細胞發(fā)育不良、感染和血細胞減少。LISO-CEL用于復(fù)發(fā)/難治B細胞NHL的療效持久，且DLBCL接受108 CAR-T細胞治療的療效更為持久，所有治療組的急性毒性可控。

TISAGENLECLEUCEL用于治療既往治療2線及以上復(fù)發(fā)/難治DLBCL的臨床研究JULET在本次大會上報道了數(shù)據(jù)更新分析（大會摘要會S799）。截止2017年12月8日，165例患者納入研究，111例患者接受了1次及以上的TISAGENLECLEUCEL輸注。其中76%的患者為III/IV期，17%為“雙/三打擊”淋巴瘤；57%為GCB，41%為ABC。ORR為52%，其中CR40%、PR12%；中位療效持續(xù)時間未達到；預(yù)測12個月無復(fù)發(fā)率為65%；中位OS為11.7個月，預(yù)測12個月OS為49%。8周內(nèi)3-4級的不良事件多見CRS、粒細胞毒性、貧血、感染、發(fā)熱性粒缺。該研究是全球第一個經(jīng)中心生產(chǎn)提供CAR T細胞治療DLBCL的研究。JULET初期數(shù)據(jù)分析證實TISAGENLECLEUCEL治療既往接受多線化療的復(fù)發(fā)/難治DLBCL有效率高，并表現(xiàn)出持久的療效，不良事件可控。

大會另公布了JULIET研究TISAGENLECLEUCEL療效與治療前基線腫瘤組織中生物標志相關(guān)性的分析（大會摘要號PS1010）。該分析納入的生物標志包括CD19、PD-L1以及T細胞或非T細胞免疫檢查點分子（PD-1、LAG3、TIM3），將PD-1+表達細胞中共存PD-L1+表達細胞的比例定義為PD-1/PD-L1交互分數(shù)；檢測組織為基線采集的福爾馬林固定、石蠟包埋的腫瘤組織樣本；檢測方法為免疫熒光法，并使用圖片分析系統(tǒng)進行定量分析。共有92例患者的樣本納入檢測；CD19陽性表達和CD19低/陰性表達的ORR分別為49%、52%；所有的療效相關(guān)指標與PD-L1、PD-1、LAG3或TIM3的表達以及PD-1/PD-L1交互分數(shù)均未見相關(guān)性；但是PD-1/PD-L1交互分數(shù)高、PD-1+細胞水平高、T細胞中LAG3+比例高人群似乎對TISAGENLECLEUCEL治療無效或很早復(fù)發(fā)。這項初步的分析未發(fā)現(xiàn)CD19及數(shù)個常見免疫檢查點分子與TISAGENLECLEUCEL治療療效的相關(guān)性，但似乎揭示了一類可能對CAR-T治療療效不佳的人群。

CAR-T治療安全性方面，大會有一項僅納入20例CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治侵襲性B細胞淋巴瘤的研究（大會摘要號PF268）提示治療前患者血清IL-2、IL-4水平可能與3級及以上的粒細胞事件有關(guān)，LDH水平可能與3級及以上的CRS有關(guān)。

上述研究證實，CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL具有較高的有效率和持久的療效，其CR率在40-65%之間，12個月OS在50%左右；安全性方面，常見不良事件為CRS和粒細胞毒性，總體來講，急性毒性可控。作為復(fù)發(fā)/難治DLBCL最具前景的治療手段，CAR-T治療的III期臨床研究結(jié)果值得期待。但作為一種新興的細胞性治療，其質(zhì)量控制、治療人群、治療時機、最佳劑量、停藥指征、聯(lián)合治療、遠期不良反應(yīng)等值得進一步研究。

Atezolizumab(atezo)是一種完全人源化抗PD-L1單抗，一項旨在評價atezo聯(lián)合R-CHOP（R-CHOP-atezo）方案在初治DLBCL的安全性及有效性的I/II期臨床研究正在進行中(NCT02596971)。本次大會公布了該研究的中期結(jié)果（大會摘要號S803）。 晚期DLBCL（III/IV期、IPI≥2分或II期伴有巨塊病變）患者接受8個周期的R-CHOP-atezo的誘導(dǎo)治療，在誘導(dǎo)后達到CR的患者接受16個療程（1年）atezo（1200 mg d1, 每21天重復(fù)）鞏固治療。共有42例患者納入并接受治療，20例患者接受了持續(xù)的誘導(dǎo)治療， 17例完成誘導(dǎo)，14例進入鞏固治療。15例可評價療效患者誘導(dǎo)后CR率達到87%（13/15）。3-4級不良事件發(fā)生率為64%（27/42），常見的為粒缺和發(fā)熱性粒缺。該研究提示一線R-CHOP-atezo方案在初治DLBCL患者中療效令人鼓舞、毒性可耐受。

POLATUZUMAB VEDOTIN (POLA)是一種CD79b單克隆抗體與抗微管藥物的共軛藥。POLA聯(lián)合BR方案治療復(fù)發(fā)/難治FL和DLBCL安全性和有效性的1b/2期臨床研究在本次大會上公布（大會摘要號S802）。該研究共納入80例FL和80例DLBCL患者，1:1隨機分配至6個周期的POLA+BR或BR方案治療。首要研究終點是治療結(jié)束后6-8周PET評價的CR率（PET-CR）。最常見的3-5級不良事件包括血細胞減少、發(fā)熱性粒缺和感染。FL患者2組的PET-CR和PFS未見統(tǒng)計學(xué)差異；DLBCL患者POLA+BR方案對比BR方案的PET-CR（40% vs. 15%）、PFS（6.7m vs. 2.0m）、OS（11.8m vs. 4.7m）均明顯改善。2線、3線、復(fù)發(fā)、難治DLBCL使用POLA+BR方案較BR方案的PFS和OS均顯著延長。該研究提示Pola+BR方案毒性符合預(yù)期且可控；而DLBCL  POLA+BR較BR的PET-CR率明顯升高， PFS和OS顯著延長，且與其既往治療無關(guān)，提示其在復(fù)發(fā)/難治DLBCL治療中的良好前景。

意大利Chiappella等公布了TP53突變在FIL-DLCL04研究（NCT00499018,Chiappella et al, Lancet Oncol 2017）入組人群中預(yù)后價值的分析（大會摘要號S1549）。該研究共納入399例年輕初治高危DLBCL患者，共有115例患者腫瘤組織滿足Sanger DNA測序法檢測TP53的條件。檢測出TP53突變型患者10例（9%），TP53突變型患者和野生型患者的5年FFS為27%  vs. 72%，5年OS為37%  vs. 84%。研究認為T53突變是年輕初治高危DLBCL患者的負性預(yù)后因素，其代表著一類預(yù)后較差的DLBCL人群，針對此類人群需要更具針對性治療方案。

CD38是DLBCL淋巴瘤細胞的表面抗原之一，日本學(xué)者在本次大會上報道了其表達與初治 DLBCL患者預(yù)后間的關(guān)系（大會摘要號PF277）。該研究使用流式細胞術(shù)檢測門控淋巴瘤細胞（CD45brightCD19+FSCHIGH）中CD38的表達。分析提示CD38低表達組的3年OS和PFS明顯優(yōu)于高表達組患者（OS：91.7% vs. 66.3%，p=0.002；PFS：70.3% vs.48.7%，P=0.014），且CD38高表達是3年OS的獨立預(yù)后因素（HR=3.51，p=0.04）。

部分新診斷的DLBCL并發(fā)FL或其他低級別B細胞淋巴瘤（LG），本次大會上公布的一項報告比較了de novo DLBCL、DLBCL+FL、DLBCL+LG的臨床特征和預(yù)后的差異（大會摘要號S1547）。該研究共納入1448例新診斷的DLBCL患者，其中de novo DLBCL、DLBCL+FL、DLBCL+LG分別占87.2%（1262/1448）、7.8%（113/1448）和5.0%（73/1448）。DLBCL+FL患者對比de novo DLBCL患者，LDH升高不明顯和IPI評分更低；DLBCL+LG患者分期更晚。GCB患者在DLBCL+FL人群中較de novo DLBCL更高（92.1% vs. 61.4%）。DLBCL+FL患者的EFS和OS較de novo DLBCL更佳（145.9m  vs. 101.9 m；未達到 vs. 139.7 m），而DLBCL+LG患者EFS和OS與de novo DLBCL類似。研究提示對比de novo DLBCL，DLBCL+FL患者DLBCL GCB亞型占優(yōu)、IPI評分更低、EFS及OS更優(yōu)；而DLBCL+LG分期更晚但預(yù)后類似；當(dāng)進行DLBCL相關(guān)臨床研究時需考慮到上述差異。

cfDNA（細胞外循環(huán)DNA）在實體腫瘤中被廣泛研究，本次大會上公布的一篇摘要分析了DLBCL患者cfDNA濃度與預(yù)后及臨床相關(guān)因素的關(guān)系（大會摘要號PS1014），該研究使用real time PCR的方法檢測了47例DLBCL治療前后的cfDNA濃度。研究者發(fā)現(xiàn)DLBCL患者cfDNA濃度高于健康人群（中位24.6ng/ml vs. 12.1ng/ml），cfDNA濃度與年齡、LDH 、β2-MG、分期、IPI有關(guān)而與Ki-67、性別、結(jié)外病變存在與否無關(guān)。雖然患者治療前后cfDNA水平有下降，但與治療療效無關(guān)；多因素分析提示cfDNA濃度不是DLBLC預(yù)后獨立因素。

在CODOX-M/IVAC方案的基礎(chǔ)上增加R用于高危HGBL患者的II期臨床研究（UK NCRI/LLR）的數(shù)據(jù)更新分析（大會摘要號S1548）在本次大會上公布。這項英國進行的多中心臨床研究納入150例患者，納入人群為年齡在18-65歲、IPI≥3分的II-IV期初治DLBCL/HGBL或伯基特淋巴瘤（BL）患者。截止中位隨訪53個月的數(shù)據(jù)，整體DLBCL/HGBL群體（116例），3年P(guān)FS率和OS率分別為68.4%和76.2%。其中DHL的3年P(guān)FS率為57.1%，HGBL-NOS/組織學(xué)不確定的3年P(guān)FS率為63.6%。BL群體（27例）3年的PFS率和OS率分別為73.1%和76.4%。該研究說明R-CODOX-M/R-IAC方案對于DLBCL/HGBL及BL患者具有良好的療效；且該方案對所有HGBL亞組均有效，故對于侵襲性HGBL且組織級別難以明確的患者，R-CODOX-M/R-IAC方案具有特有的優(yōu)點，故有必要進行該方案對比DLBCL/HGBL患者標準治療的進一步研究。

本次大會公布的一項瑞典淋巴瘤注冊臨床研究，該研究分析了年齡≥次0歲的老年DLBCL的治療狀況（大會摘要號S1546）。研究共納入799例≥90歲的DLBLC患者，接受蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)根治性治療（R-CHOP-21、R-CHOP-14、R-CHOEP）對比姑息性方案治療或未治療的HR為2.5；不同地區(qū)之間患者接受根治性治療比例之間存在明顯差異，且根治性治療比例高地區(qū)的患者OS更佳。這項大規(guī)模人群、全國范圍的分析說明≥佳。歲老年DLBCL患者從以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的根治性治療中獲益。另有一項來自臺灣人群的回顧性分析（大會摘要號PS1035）觀察到臨床醫(yī)生在面對老年或更多合并癥的DLBCL患者時往往會避免使用蒽環(huán)類藥物，但是使用蒽環(huán)類藥物及利妥昔單抗能顯著改善DLBCL患者的的OS和TTF，也是獨立的預(yù)后因素。這兩項研究提示R-CHOP方案仍是老年DLBCL患者的標準一線方案。

Pfreundschuh等公布的此項研究選擇年齡在18-60歲的年齡低危DLBCL患者（aaIPI=0分伴有巨塊病變（≥5cm）或aaIPI=1分），隨機分為6×R-CHOP-14或R-CHOP-21化療后對巨塊或結(jié)外病變進行39.6Gy的放療或觀察（大會摘要號S1545）。中期分析數(shù)據(jù)共納入285例患者，放療組與觀察組3年EFS率分別為84% vs.68%（P=0.001），3年的PFS率和OS率未見明顯改善（89% vs. 81%; p=0.221；93% vs. 93%, p=0.506），原因在于觀察組更高的PR率（11% vs.2%）而導(dǎo)致的額外治療（主要是放療），研究認為年輕低危DLBCL從巨塊或結(jié)外病變放療中獲益不明顯，而此類患者是否需進行放療仍需參考PET對巨塊型DLBCL殘余病灶的評估（Pfreundschuh et al., ASCO 2017, #7506）。

近年以CAR-T治療和抗PD-1/PD-L1為代表的免疫治療是惡性腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破；前者在復(fù)發(fā)/難治淋巴瘤II期臨床研究及臨床個案中的神奇表現(xiàn)，增加了人們對于進一步提高晚期淋巴瘤治療療效、甚至“完全治愈”某些腫瘤患者的信心，但是我們?nèi)孕璧却嚓P(guān)III期臨床研究的數(shù)據(jù)，做好迎接CAR-T治療的新時代準備；而抗PD-1/PD-L1免疫治療在包括惡性黑色素瘤、肺癌等實體腫瘤的良好療效，讓人期待其在淋巴瘤中治療療效，雖然II期研究初始數(shù)據(jù)體現(xiàn)一定的優(yōu)勢，但是相關(guān)數(shù)據(jù)仍不成熟，有待對淋巴瘤PD-1/PD-L1基礎(chǔ)研究及其抑制劑臨床研究的進一步探索。淋巴瘤生物學(xué)的進展，逐漸篩選出越來越多的DLBCL的預(yù)后因子，為DLBCL的預(yù)后判斷及治療方案的選擇提供了重要指導(dǎo)；而傳統(tǒng)的依據(jù)臨床特征、細胞起源、分子表達判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療的臨床實踐，以及R-CHOP作為DLBCL的基礎(chǔ)性方案的現(xiàn)狀，短期內(nèi)仍無法撼動。但是隨著淋巴瘤基礎(chǔ)及臨床研究的進展和個體化診療的需求，惡性淋巴瘤的治療亞組及方案會越來越精細化，距離淋巴瘤更“精準治療”的時代亦會愈來愈近。