Q1:慢性淋巴細胞白血病與小淋巴細胞淋巴瘤及淋巴瘤的關系

慢性淋巴細胞白血病和小淋巴細胞淋巴瘤，實際上都屬于淋巴瘤，B的非霍奇金淋巴瘤的一種。CLL和SLL實際上就是一種疾病的兩種不同的表現(xiàn)，應該講是一個病。CLL我們知道叫慢性淋巴細胞白血病，SLL就是小淋巴細胞淋巴瘤。慢性淋巴細胞白血病，它的特點就是外周血要求單克隆的B淋巴細胞大于等于5000，這是第一條；當然如果小于5000，有骨髓侵犯的貧血，血小板減少，即使小于5000，也能診斷慢淋。小淋巴細胞淋巴瘤主要表現(xiàn)為淋巴結腫大，或者是脾腫大，但是外周血的單克隆B淋巴細胞是小于5000的。表現(xiàn)不同，但是它是同一種病，所以治療方法是一樣的。

Q2:慢性淋巴細胞白血病的常見及進展期癥狀

現(xiàn)在隨著大家對自己身體的關注，體檢越來越多了，所以很多人，甚至國外有報道近80%的人沒有癥狀的時候，就是因為體檢或者因為其他疾病血常規(guī)檢查的時候，發(fā)現(xiàn)淋巴細胞增多而發(fā)現(xiàn)的。所以早期病人，大多數(shù)病人可能是沒有任何癥狀。但是隨著疾病的進展，可能出現(xiàn)淋巴結腫大，出現(xiàn)貧血，出現(xiàn)出血，另外出現(xiàn)感染等等并發(fā)癥，還有體重下降。

跟疾病進展相關的，實際上很多就是我們臨床上治療的指征，就是說明進展比較快的。舉個例子，淋巴細胞倍增時間小于半年，或者半年之內(nèi)體重下降大于10%，或者出現(xiàn)越來越重的貧血，血小板進行性減少等等，這種癥狀提示疾病進展。

但是如果出現(xiàn)發(fā)燒，某個部位的淋巴結短期內(nèi)長得很快，或者血液當中的乳酸脫氫酶長得很高。這個時候我們要想到這個病人會不會向彌漫大B細胞淋巴瘤轉化，我們叫Richter轉化，這種風險。

Q3:慢性淋巴細胞白血病的診斷檢查

有一個非常明確的流程。血常規(guī)是最主要的，顯示出來淋巴細胞增多，外周血涂片看成熟的小淋巴細胞為主，有涂抹細胞等等。還有最最重要的就是免疫分型，它有特征性的免疫表型，如果就是典型的慢淋，我想這么多檢查就夠了，就是診斷。

但是它不能預測預后，對于一部分病人特別關注預后，特別想知道進展快不快，預后怎么樣，經(jīng)濟條件又比較好，我們可以做染色體等基因突變，IGHV的突變狀態(tài)，甚至如果經(jīng)濟條件好，我們還可以做二代測序等等，這樣的話就更精準地看它疾病是不是進展。但如果病人經(jīng)濟條件不是特別好，他對預后又不是特別關注的話，就可以不做?？梢缘街委熤霸僮觯驗橹委熤吧婕暗轿覀兙珳手委煹膯栴}，是因為某種生物學特征或者某種基因異常，我可能要用特別的辦法。

另外一個就是隨訪過程當中，如果這個病人沒有治療指征，我們一般的情況下，兩三個月隨診一次，當然隨著時間延長，你甚至可以半年或者更長時間隨訪一次。隨訪實際上很簡單，就是問問病人有沒有發(fā)熱、盜汗、體重減輕、乏力等等不舒服，這是第一個。第二個體格檢查，看看肝、脾、淋巴結是不是腫大，另外還查一個血常規(guī)，就做這么多東西就可以了。如果沒有什么特殊情況，定期的兩到三個月。有的病人一兩個禮拜，兩三個禮拜查一次，實際上沒有必要的，我們一般三個月左右查一次就可以了。

Q4:影響預后的因素

慢淋分期，因為分期肯定是一個預后非常重要的指標，我們有Binet分期和Rai分期，比較簡單，主要根據(jù)淋巴結、肝、脾受累的情況和血常規(guī)就可以了，這是非常簡單的。但是光是這個可能很難精準的分層，其它的決定預后的，像比較公認的現(xiàn)在是國際CLL的IPI。舉個例子像P53基因的異常，當然這個異常是包括缺失和突變，還有IGHV的突變狀態(tài)，β2微球黏連等等，這個是比較重要的一個預后標志。

染色體來說，如果有復雜核型異常肯定是預后不好的，有P53基因缺失也是不好的，11q-我們叫ATM基因缺失也是預后不好的。當然流式，如果CD49d這種表達，也是不好的。分子像P53基因缺失是預后最不好的一種。當然現(xiàn)在有新的叫BRAF基因突變了，BIRC3這種基因突變了，就是常規(guī)的化學免疫治療，即使你用最好的FCR方法，它的預后也是不好的，這種我們要新的藥物可能會發(fā)揮非常重要的作用。剛才還漏掉了一個IGHV的突變狀態(tài)，它不突變，這種病人是不好的，對常規(guī)的FCR也是不好的。

Q5:需要開始用藥的臨床表現(xiàn)

盡管新藥很多了，或者盡管這種人是有高危因素了，即使你說我有P53基因異常了，但是如果沒有治療指征，我們也不治療。因為現(xiàn)在沒有任何證據(jù)證明早期治療能改善我們患者的生存。

治療指征就是我們臨床表現(xiàn)，舉個例子，有發(fā)熱，有剛才講過的體重減輕，還有盜汗，而且這種盜汗往往是比較嚴重的，還有極度乏力，一般的干活一般的生活都覺得沒勁了，這是一個。另外就是血常規(guī)，舉個例子，血紅蛋白、血小板進行性下降，一定要強調(diào)進行性下降。本來正常的15，慢慢的到14、13、12或者是到10以下了，血紅蛋白，就要開始治療了。血小板也是一樣，從高的到低的，動態(tài)非常重要。如果稍微低一點，舉個例子，血小板一來就是9萬，其它的都是好好的，這種情況我們也可以觀察，不要去及早的干預，這是一個。另外，淋巴細胞數(shù)也是一個，淋巴細胞的倍增時間也是非常重要。這個一定要淋巴細胞從3萬開始算，如果這個病人我本來就是1萬變成3萬了，這個倍增時間肯定很短，但這個不算。一定要從3萬開始算，如果兩個月之內(nèi)增加50%，是一個治療指征，或者是六個月之內(nèi)，翻了一倍，這個才開始治療。還有肝、脾、淋巴結進行性腫大，要腫大到什么程度？脾要左肋下的六公分，淋巴結要十公分，非常大，這才是治療指征?；蛘咚鸩接羞@種壓迫癥狀了，脾臟有不舒服了，這種才開始治療，如果沒有壓迫癥狀，沒有其他不舒服，肝脾淋巴結腫大，如果不達到就剛才講過的脾左肋緣下六公分，淋巴結十公分以上，也是不用治療。

Q6:沒有治療指征建議觀察隨訪

慢淋大家知道就是白血病，白血病就是血癌，是不是？一聽到血癌，你說不用治療，這肯定是很難接受。而且我們一般接受的觀點就是惡性腫瘤，早發(fā)現(xiàn)早治療，越早治療越好，這是一種想法。另外還有一種想法就是，我給他一定的治療，即使沒有什么太好的好處，但也不至于有什么太壞的壞處。

這個可能需要我們醫(yī)生，像我們淋巴瘤之家這種組織可能也非常重要，跟患者和家屬多溝通。因為確實慢淋這類病跟其他的腫瘤是不一樣的，及早的干預，到現(xiàn)在為止沒有證據(jù)提示能改善他的生存，這是第一個問題。第二個問題就是因為不同的治療，有不同的各自相應的這種不良反應。因為早期文章，國外有這種data出來，你用留可然這類藥物以后，也許第二種腫瘤發(fā)生率會高，這是一個。另外的話，如果早期干預用的不是特別有效的藥物，也許可能會把很厲害的這種惡性克隆篩選出來，相對容易打掉的就打掉了，但是P53這種不能打掉的，它可能活下來了，而且活下來了以后，可能反而對病情進展不利。而且我們知道化療特別是直接使用新藥，有相當?shù)母弊饔茫褪窍穹_拉濱這類藥物，對T細胞的殺傷，特別是CD10陽性細胞的殺傷是非常強的，很多病人會有比較重的感染了等等，甚至因為嚴重感染有影響威脅生命這種情況都有可能發(fā)生的。所以到現(xiàn)在為止，國內(nèi)外廣泛接受的觀點，就是如果沒有治療指征，不應該治療。

但是是不是我們一點都不去管？實際上，慢淋甚至更早的單克隆B淋巴細胞增多癥這種患者，他的感染的發(fā)生率實際上還是比正常人要高的，所以我們可以做的有的，舉個例子，就是感染特別厲害的病人，球蛋白很低的，可以輸丙球，另外可以預防性的打疫苗，肺炎球菌疫苗，還有如果流感季節(jié)可以打流感的疫苗，可以用這種治療措施。

隨訪，實際上我們跟患者交代的第一句話是你基本上跟正常人一樣。正常人能干的你都能干，如果精力好，你可以照樣工作，照樣可以去玩，照樣可以運動。但是我們還是建議不要太辛苦，像正常人也是一樣實際上不要太累就可以了。吃的基本上跟正常人是沒有什么差別的。隨訪，我們剛才講過的，就是兩三個月也不用特別勤，因為勤了實際上也有不好的。一個禮拜查了一次，我就擔心下個禮拜會不會更高了，實際上查的勤也不一定緊張的情緒能舒緩了，實際上也許可能會更緊張。

Q7:治療前是否需要進行基因篩查

非常非常重要。而且有的時候還不是完全涉及到錢的問題，舉個例子，病人如果有Notch1基因突變，他加美羅華話是沒效的，就是FCR和FC效果是不一樣的。BTK不是新藥嗎，特別好的藥。如果這個病人有c481s突變，因為這個突變意味著我們BTK制劑可能也是不好的。實際上如果能做得比較精細，我們能做到個體化，或者我們現(xiàn)在比較時髦的話就叫精準治療，盡量完善，而且實際上花點費用是完全合算的。否則的話你知道FCR幾個療程花的錢也不少，這是第一個。第二個我們伊布替尼這類藥可能更貴，花這個錢搞清楚我可能對哪種方法最有效。

Q8:分層治療及目標

慢淋的治療目標，現(xiàn)在如果是年紀大的，我想可能是改善生活質(zhì)量是最最重要的。年紀輕的最后的治療目標當然是治愈。治愈的目的，如果你不做異基因移植可能很難，但現(xiàn)在因為新藥出來以后，實際上還在不斷地探索。

部分病人就是用常規(guī)的FCR方案，就像我們年紀輕的，舉個例子，低危的病人，所謂的低危，IGHV是有突變的，沒有11q－，沒有P53基因異常，這部分病人年紀輕的，用常規(guī)的FCR治療，可能有近70%的病人也能治好。所以為什么我們一定要這種預后分層的，就是新藥時代，有相當部分病人，我拿這個方案就能把他搞定。
當然預后不好的病人像P53基因異常，以前基本上是常規(guī)治療不好的。這種病人，我們以前做的方法就是異基因造血干細胞移植，可能能把他治好。但是異基因造血干細胞移植大家知道很難，因為慢淋的病人很多是老年病人也很難做。但現(xiàn)在隨著新藥的不斷的開發(fā)，實際上也就是常規(guī)治療，可能也談到了有治愈的可能。舉個例子，伊布替尼我們楊森公司的億珂，和BCL2的抑制劑聯(lián)合或者是億珂和FCR聯(lián)合，F(xiàn)CR是最強的方案，聯(lián)合起來以后，相當相當?shù)牟∪怂赡苓_到MRD的陰性，就是微小殘留病灶陰性，就是10萬個細胞可能不能發(fā)現(xiàn)一個細胞，意味著這種病人很有可能，能長期生存或者是治愈。所以新藥出來以后和常規(guī)治療或者新藥和新藥聯(lián)合起來，實際上現(xiàn)在治愈成為可能了。但是如果不是聯(lián)合，實際上很多慢淋的病人很多慢慢地就成為一個慢性病，就是說跟高血壓糖尿病一樣，就可能吃吃藥了什么的。很多病人會成為一個慢性病，生存也許跟正常人都差不多。

Q9:治療方案及新藥的選擇

方案實際上就根據(jù)它的生物學特征定的。如果這個病人有P53基因異常的， IGHV沒有突變的，這部分人實際上不管你的體能狀態(tài)好還是壞，我們現(xiàn)在推薦的最好的方法就是新藥。我們國內(nèi)能拿得到的BTK制劑就是伊布替尼也叫億珂，對IGHV沒有突變的P53基因異常，異常包括缺失和突變。最近國外的專家又提出來，對11q－的病人就是11號染色體長臂缺失的病人，一線用伊布替尼也是一個很好的辦法，因為這部分病人常規(guī)治療實際上預后也比較差的。所以這是一部分預后不好的病人。

對預后好的病人，就講沒有上述幾個預后不好的生物學特征的這部分病人。像年紀輕的，現(xiàn)在還是推薦最好的辦法就是FCR，氟達拉濱，環(huán)磷酰胺聯(lián)合CD20的單抗。國外首先推薦是GA101，我們國內(nèi)因為沒有GA101，只有CD20就是美羅華，所以FC方案聯(lián)合美羅華。對年紀大的人可以兩種選擇，一種就是新藥，我們剛才講過，因為新藥副作用相對比較小，而且是口服的比較簡單，但是價格就非常貴。另外一個方案也是化學免疫治療，留可然聯(lián)合美羅華，相對說來，大多數(shù)病人應該能耐受的。

Q10:如何使用新藥伊布替尼

我們也參加的一篇文章，15年的12月份就發(fā)在新英格蘭雜志上了，這個文章出來以后，實際上國外就作為依據(jù)，美國就批了對老年的不適合強力化療的這部分病人，它就是一線治療指征。實際上除了療效以外，另外一個很重要，就是并發(fā)癥，你用的越晚，感染這種并發(fā)癥的頻率越高而且越重。我們有這種一線治療的病人，最長的一個人，可能近五年了，一點副作用都沒有，最長的一個。

一線就用最好的藥。為什么我們很多醫(yī)生可能都會這樣想法，病人也會這樣，好藥我放到后面治會不會同樣有效？實際上現(xiàn)在已經(jīng)有資料顯示出來了，就是像P53基因異常的病人，11q-的病人，如果你治療得越晚，實際上它的效果也不是特別好的。像P53基因異常的病人，我們盡管講用新藥效果特別好，有效率可以達到百分之八九十，八十幾以上，一年的疾病無進展生存也能達到80%左右。但是隨著時間的延長，如果到五年了有P53基因異常的病人，他只有19%的病人沒有進展，大多數(shù)病人實際上有進展。但現(xiàn)在初步的治療提示就是，因為這種病例相對說還比較少，如果一線治療P53基因異常，比較長期的疾病不進展的概率可能達到百分之七十幾，明顯高了，這是第一個。

第二個對11q-這種也是同樣的情況，盡管它的預后比P53要好，但是它也是一樣，隨著治療得越晚，實際上伊布替尼這類新藥，它的效果也是不好的。但是如果一線治療，我們也參加的一個臨床試驗，已經(jīng)有這種數(shù)據(jù)了，對老年慢淋的病人，有11q-的病人一線治療，發(fā)現(xiàn)有一個非常奇怪的現(xiàn)象，有11q-的病人反而比沒有11q-的病人，他的生存期還在上面。所以最起碼不比沒有11q-的這部分病人預后差，所以提示這部分病人提前用，也許能克服11q-病人的不良的預后，但是你如果用的晚，可能也不能完全克服它的不良預后，所以為什么這部分病人要早用。

現(xiàn)在是單用，但是今后我想它的發(fā)展方向就是聯(lián)合，因為國外實際上已經(jīng)有非常好的結果了，包括伊布替尼聯(lián)合FCR或者伊布替尼聯(lián)合BCL2抑制劑ABT199叫Venetoclax，聯(lián)合這個或者是Venetoclax聯(lián)合CD20單抗，這種應該效果會更好。所以今后聯(lián)合是一個方向。

Q11:治療達到什么效果停藥

如果常規(guī)用FCR方案治療，因為常規(guī)方法我們知道是治不好的，我們只要達到部分緩解，就結束了，而且是一般不會超過六個療程。這是FCR。

對年紀大的留可然或者留可然加美羅華，可能治半年或者是一年，如果能達到部分緩解以上，也不去管他了，等再進展再治，這是一個。

當然如果用伊布替尼這類藥物，到現(xiàn)在為止實際上是要求長期吃的。伊布替尼這個藥，效果非常好，但是它達到完全緩解的比例很低，即使初診的病人，也可能只有20%左右完全緩解。所以今后可能我們剛才講過的，它聯(lián)合其他藥物可能會效果會更好。因為你完全緩解都達不到，更加談不上，微小殘留病灶，我們叫MRD陰性的。最起碼就是說要常規(guī)，肝脾淋巴結不大了，血常規(guī)基本上淋巴細胞的比例也恢復正常了，這個時候可能才考慮做，初步判斷已經(jīng)達到完全緩解了再做MRD。如果完全緩解都沒有，更加談不上MRD陰性。國外現(xiàn)在很多臨床試驗，實際上就是以MRD陰性作為一個節(jié)點，如果達到MRD陰性，就考慮停藥。

Q12:伊布替尼服藥期間注意事項

伊布替尼是一個非常好的藥，除了價格貴以外，它的副作用也是比較小的。但是用之前我們要考慮對他的身體情況有一個初步的評估。舉個例子，感染狀態(tài)，因為伊布替尼特別是早期的，也會感染這種風險，有沒有心律失常，特別是房顫，如果有，我們可能要控制住了以后用，另外伊布替尼還有可能引起高血壓等等，所以這種我們可能要定期監(jiān)測，這是一個。

另外的話，就在用的過程當中，病人用的時間長了以后，因為他長期穩(wěn)定，很有可能會出現(xiàn)這種依從性的問題，是不是？因為他認為一直都是好的，少一頓，停一頓，少一點。這種情況可能會影響療效，現(xiàn)在已經(jīng)有這種資料，就是說如果少于他應該用的80%以上，就是80%或不到80%應該用的劑量，效果可能會明顯不好?；蛘哂糜猛Ａ?，或者停了一個禮拜以上或者是更長時間，也會影響它的效果，這是一個。

另外一個問題，我們要注意的就是因為伊布替尼會影響血小板的功能，特別血小板的粘附功能，有的病人會出現(xiàn)出血傾向，如果要開刀或者擇期手術，這個時候最好前面停個三四天，手術以后再停個三四天，這樣的話出血這種并發(fā)癥應該講會明顯減少。感染這種副作用，特別是前半年相當一部分病人會感染。所以用藥之前如果能打疫苗可能會有好處，像肺炎球菌疫苗，這種用了以后應該會有好處，所以這個可以打疫苗。如果沒有什么，定期門診隨訪就差不多，早期你可能開頭兩個禮拜左右你可能要，穩(wěn)定下來你可以慢慢的拉長。

Q13:選擇慢性淋巴細胞白血病的專科醫(yī)生進行治療

慢淋很大程度上就是醫(yī)生的事情，但是現(xiàn)在的問題，我們很多不是搞慢淋的醫(yī)生，對這塊的知識也不是特別夠。所以為什么我們一直在宣傳，我們也成立了中國的慢淋的工作組，所以這塊首先醫(yī)生你要知道精確的知道，各種治療或者是治療不治療的治療指征的把握程度，可能非常重要。因為國外有這種資料的，看慢淋的醫(yī)生即使在Mayo clinic，2012年在Cancers發(fā)表過一篇文章，看慢淋的醫(yī)生和不看慢淋的醫(yī)生，在早期的病人到開始治療的時間，相差三年。美國，慢淋是他們最常見的一種白血病，在國際最頂級的醫(yī)院開始治療的時間相差三年，慢淋的醫(yī)生比非慢淋的醫(yī)生（看）要推遲三年，所以治療指征的把握實際上不是看慢淋的醫(yī)生可能還是有差別的，這是第一個。另一個活的也不一樣，慢淋醫(yī)生比非慢淋醫(yī)生看他能多活兩年，你能不能想得到？所以多因素分析還顯示出來，不同的人看，它是一個重要的預后指標。到美國那么發(fā)達的國家，而且它慢淋又是最常見的，又是國際上最頂級的腫瘤中心，它的醫(yī)生都看出來這種結果，可想而知，我們國內(nèi)實際上這種差別會更大。所以找專門的醫(yī)生看，可能是非常重要的。

Q14:專家對你說

慢淋實際上是一種慢性病，現(xiàn)在隨著診斷治療的規(guī)范化，而且新藥越來越多，實際上逐漸應該是成為一個可控的疾病，也許可能今后它就是一種慢性病。隨著今后的發(fā)展，我們老年人他的壽命應該很有可能跟正常人就沒有差別，隨著新藥的普及和應用。所以不可怕，應該講是這樣。

——轉載自《淋巴瘤之家》