導(dǎo)讀：肺癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，在中國的發(fā)病率和死亡率均位于惡性腫瘤中的第1位。其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）為主要類型，EGFR突變是NSCLC最重要的驅(qū)動(dòng)基因之一。當(dāng)肺癌進(jìn)入晚期，部分患者會(huì)出現(xiàn)疼痛的現(xiàn)象，癌癥晚期患者的疼痛治療一直是醫(yī)護(hù)人員所面臨的難題。鑒于此，醫(yī)脈通特邀重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院余慧青教授，就NSCLC的EGFR進(jìn)展、癌痛的治療以及阿片類藥物的成癮性等相關(guān)話題進(jìn)行分享，以期提升NSCLC診療水平，助力患者遠(yuǎn)離疼痛困擾。
專家簡介
主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，腫瘤內(nèi)科學(xué)教研室副主任
重慶英才計(jì)劃.創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)軍人才
臨床營養(yǎng)科主任
中國抗癌協(xié)會(huì)癌痛整合治療專委會(huì)副主委
中國抗癌協(xié)會(huì)安寧療護(hù)專委會(huì)副主委
中國抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專委會(huì)常委
中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)癌痛學(xué)組副組長
中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤代謝調(diào)節(jié)治療專家協(xié)作組副組長
中國抗癌協(xié)會(huì)老年腫瘤專委會(huì)常委
中國肺癌防治聯(lián)盟重慶分會(huì)副主委
國家衛(wèi)健委疼痛質(zhì)控中心癌痛專家組委員
重慶市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)老年腫瘤專委會(huì)主任委員
重慶市醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專委會(huì)主任委員
重慶市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤MDT、流行病學(xué)與循證醫(yī)分會(huì)副主委
重慶抗癌協(xié)會(huì)化療副主委
重慶市營養(yǎng)學(xué)會(huì)常務(wù)理事
問題1：肺癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，其中NSCLC為主要類型，EGFR突變是晚期NSCLC最重要的驅(qū)動(dòng)基因之一。能否請您介紹一下，我國NSCLC患者的EGFR突變情況？以及我國針對NSCLC的EGFR靶點(diǎn)的藥物研發(fā)取得了哪些進(jìn)展？
余慧青教授：肺癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，且在新增的肺癌患者中，超過50%處于中晚期，在老年患者中這一比例約為70%。在中國人群中，部分患者存在驅(qū)動(dòng)基因，最常見的為EGFR基因。在中國女性不吸煙肺腺癌患者中，EGFR基因突變占比可達(dá)50%~60%。其中，最常見的突變?yōu)?8、19、20和21號外顯子突變。
2009年，IPASS研究的發(fā)表揭開了NSCLC靶向治療的新篇章，從此EGFR基因突變的NSCLC進(jìn)入到了精準(zhǔn)靶向治療時(shí)代，出現(xiàn)了第一代的EGFR小分子靶向藥物EGFR TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼以及國產(chǎn)的?？颂婺?。
隨著醫(yī)藥生物技術(shù)的發(fā)展，以及EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽性患者耐藥性的發(fā)生，NSCLC治療進(jìn)入到了EGFR TKI 2.0時(shí)代，出現(xiàn)了第二代EGFR TKI靶向藥物如阿法替尼、達(dá)克替尼。
目前，EGFR基因突變的NSCLC患者的治療已進(jìn)入EGFR TKI 3.0時(shí)代，第三代EGFR TKI靶向藥物主要包括進(jìn)口的奧希替尼以及國產(chǎn)的阿美替尼和伏美替尼等，均具有良好療效。
值得注意的是，隨著醫(yī)藥生物技術(shù)的發(fā)展，除了常見的經(jīng)典突變位點(diǎn)（如Ex19del/L858R）外，針對20INS、G719X、S768I和L861Q等少見、罕見突變位點(diǎn)的藥物也越來越廣泛地應(yīng)用于臨床。相信未來EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽性的NSCLC會(huì)有越來越多的治療選擇，患者生活質(zhì)量進(jìn)一步提高。
問題2：癌癥晚期患者的疼痛治療一直是醫(yī)護(hù)人員所面臨的難題。對于肺癌患者，除治療腫瘤外，癌痛的治療也至關(guān)重要。請結(jié)合您的臨床經(jīng)驗(yàn)分享，肺癌患者癌痛的發(fā)生情況如何？臨床上通常采取哪些方式治療癌痛？
余慧青教授：中晚期癌癥患者癌痛的發(fā)生率可達(dá)80%左右及以上，肺癌癌痛的發(fā)生率也較高，尤其是晚期肺癌患者。如四期肺癌患者，腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移和胸膜侵犯等均可引起疼痛。
癌痛的治療方式因癌痛嚴(yán)重程度和癌痛原因不同而異。通常采用數(shù)字評定量表（NRS）、視覺模擬量表（VAS）或面部表情疼痛評分量表評估癌痛嚴(yán)重程度。若采用NRS評分法，3分以下為輕度疼痛，可采用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）治療，中重度疼痛需要采用阿片類藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療。
對于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，若出現(xiàn)頭痛、惡心嘔吐等癥狀，則懷疑存在腦水腫，經(jīng)影像學(xué)診斷后，除進(jìn)行脫水降顱壓、鎮(zhèn)痛等治療外，還需進(jìn)行局部放療以減輕患者痛苦。
肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛（骨轉(zhuǎn)移痛）相對復(fù)雜，可能合并神經(jīng)病理性疼痛、傷害感受性疼痛等。若為單個(gè)病灶的骨轉(zhuǎn)移痛，在藥物治療的基礎(chǔ)上，還需采用局部治療的方法，如局部放療、早期的介入治療、神經(jīng)阻滯和骨髓粒子植入等。
對于難治性癌痛患者，可采取自控鎮(zhèn)痛的方法，其中臨床最常用的方法為患者自控鎮(zhèn)痛（PCA），包括皮下PCA、靜脈PCA和鞘內(nèi)注射PCA，選擇的藥物一般為嗎啡注射液和氫嗎啡酮注射液等強(qiáng)阿片類藥物。
若為胸腔內(nèi)的轉(zhuǎn)移，腫瘤對腔內(nèi)的侵犯壓迫，會(huì)導(dǎo)致疼痛。如腫瘤侵犯胸膜或縱膈，若驅(qū)動(dòng)基因?yàn)殛栃?，可以采取分子靶向治療。若?qū)動(dòng)基因?yàn)殛幮裕瑒t可酌情采取化療聯(lián)合免疫治療、抗血管生成治療、局部姑息性放療等。如果腫瘤侵犯胸膜，在沒有胸水的情況下，可依據(jù)胸膜侵犯的程度，采取早期介入治療的方式。如果是胸水引起的脹痛，則需要進(jìn)行穿刺引流，胸腔減壓后酌情進(jìn)行區(qū)域性藥物灌注治療。
總體來說，肺癌患者的疼痛較為復(fù)雜，通過上述治療方式患者可以得到規(guī)范、精準(zhǔn)的治療。值得注意的是，對癌痛患者的宣教也至關(guān)重要。通過對患者及其家屬全面地宣教，使其能夠進(jìn)行疼痛的自我全程管理。
問題3：臨床中，部分患者由于擔(dān)心阿片類藥物的成癮性而拒絕用藥，對于這一現(xiàn)象，能否請您分享您的觀點(diǎn)？
余慧青教授：阿片類藥物的成癮性是患者和家屬共同關(guān)注的問題。實(shí)際上，阿片類藥物的成癮性極低，且主要發(fā)生于即釋制劑，如即釋片劑或即釋注射劑。
目前臨床上常用的阿片類藥物多為緩釋制劑，給藥方式和給藥途徑較多，包括口服緩釋/控釋制劑、皮膚透皮貼劑（芬太尼透皮貼劑）、口腔黏膜貼片、栓劑（經(jīng)直腸給藥）以及PCA等，可以通過長時(shí)間小劑量給藥，達(dá)到良好的鎮(zhèn)痛效果，規(guī)范合理使用強(qiáng)阿片類藥物是不會(huì)成癮的。
值得注意的是，大家經(jīng)常將阿片耐受和阿片成癮混淆。阿片耐受是指：已按時(shí)服用阿片類藥物至少1周以上，且每日總量至少為口服嗎啡60mg、羥考酮30mg、氫嗎啡酮8mg、羥嗎啡酮25mg或其他等效藥物。部分患者由于疾病進(jìn)展需加大阿片類藥物的劑量，出現(xiàn)阿片耐受，這并不是阿片成癮。
對于阿片耐受患者，我們需要轉(zhuǎn)換強(qiáng)阿片類藥物的劑型和給藥途徑，降低患者神經(jīng)敏化的發(fā)生率，提高患者痛閾。同時(shí)，依據(jù)患者病情變化，采取相應(yīng)的姑息性抗癌治療措施，也可減輕患者疼痛，減少阿片類藥物的使用。
轉(zhuǎn)載自：醫(yī)脈通疼痛科
