系統(tǒng)篩查微衛(wèi)星不穩(wěn)定性結(jié)直腸癌的意義和策略
結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，在我國(guó)，特別是在現(xiàn)代化發(fā)展迅速的大都市里，結(jié)直腸癌發(fā)病率的上升趨勢(shì)更為明顯。染色體不穩(wěn)定（chromosomal instability，CIN）途徑和微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatelliteinstability，MSI）途徑是結(jié)直腸癌發(fā)生的兩條主要分子途徑。前者占散發(fā)性結(jié)直腸癌的 75％，絕大多數(shù)存在 APC 基因的突變和染色體 18q 的缺失，并有較高比例的 KRAS 和 p53 基因突變，好發(fā)于左半結(jié)腸，組織學(xué)類(lèi)型以高、中分化為主。后者占散發(fā)性結(jié)直腸癌的 15％，多見(jiàn)于右半結(jié)腸，組織學(xué)類(lèi)型以黏液腺癌和低分化腺癌為常見(jiàn)，而且?guī)缀跛械?nbsp;Lynch 綜合征相關(guān)性結(jié)直腸癌均通過(guò) MSI 途徑發(fā)生。更為重要的是，MSI結(jié)直腸癌不僅在好發(fā)部位、常見(jiàn)組織形態(tài)上與 CIN 結(jié)直腸癌存在差異，而且在臨床預(yù)后、治療、遺傳性腫瘤篩查方案的選擇上也有所不同，因此必須在臨床工作中將其區(qū)分開(kāi)來(lái)。本文主要就 MSI 結(jié)直腸癌、Lynch綜合征的病理特點(diǎn)、發(fā)生機(jī)制、篩查策略及其臨床意義做一論述。
一、DNA 錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair）系統(tǒng)與 MSI 結(jié)直腸癌
錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的功能是糾正 DNA 復(fù)制過(guò)程出現(xiàn)的錯(cuò)誤，確保復(fù)制過(guò)程的“保真性”。錯(cuò)配修復(fù)蛋白包括MutS 和 MutL 兩大家族，前者包括 MSH2／MSH3 和 MSH6 等，后者包括 MLH1、MLH3、PMS1 和 PMS2。MSH2 和 MLH1 分別與其同源錯(cuò)配修復(fù)蛋白組成復(fù)合體發(fā)揮作用。MSH2 分別與 MSH6、MSH3 組成復(fù)合體MutSα、MutSβ。MLH1 則分別與 PMS2、PMS1 或 MLH3 形成復(fù)合體 MutLα、MutLβ或 MutLγ。MutSα或MutSβ識(shí)別了錯(cuò)配堿基后，與 DNA 堿基結(jié)合，再與 MutL 結(jié)合，激活 ATP 酶，水解錯(cuò)配的堿基，同時(shí)激活核酸內(nèi)切酶 1，切除并修復(fù)錯(cuò)配的堿基。微衛(wèi)星（microsatellite）廣泛存在于原核及真核生物基因組中，具有較高的遺傳穩(wěn)定性，但在錯(cuò)配修復(fù)基因功能發(fā)生異常時(shí)，子代細(xì)胞微衛(wèi)星的重復(fù)核苷酸數(shù)量可增多或減少，導(dǎo)致微衛(wèi)星的長(zhǎng)度不再保持一致，這種現(xiàn)象稱(chēng) MSI。錯(cuò)配修復(fù)基因發(fā)生突變或啟動(dòng)子甲基化可引起 DNA 錯(cuò)配復(fù)制功能的降低，導(dǎo)致 MSI。很多重要的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)相關(guān)基因如Ⅱ型 TGF-β、IGF2R、PTEN、BAX 等的編碼區(qū)或啟動(dòng)子區(qū)含有微衛(wèi)星，錯(cuò)配修復(fù)異常導(dǎo)致的 MSI 可引起這些基因在復(fù)制過(guò)程中發(fā)生錯(cuò)義突變或移碼突變，這種復(fù)制錯(cuò)誤不斷累積，最終造成腫瘤的發(fā)生，而 MSI 則可作為經(jīng)此途徑發(fā)生的結(jié)直腸癌的分子標(biāo)志物。人類(lèi)基因組中的微衛(wèi)星位點(diǎn)很多，1998 年 MSI 國(guó)際研究合作組織推薦對(duì) Bat26、Bat25、D5S346、D2S123和 D17S250 五個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)微衛(wèi)星位點(diǎn)不穩(wěn)定的數(shù)量將結(jié)直腸癌分為高頻 MSI（MSI-H，具有兩個(gè)或兩個(gè)以上位點(diǎn)改變）、低頻 MSI（MSI-L，僅有一個(gè)位點(diǎn)發(fā)生改變）以及微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS，沒(méi)有位點(diǎn)發(fā)生改變）。由于 MSI-L 結(jié)直腸癌在臨床表現(xiàn)和病理改變上與 MSS 腫瘤無(wú)明顯差別，因此通常被歸入MSS 腫瘤。
約 15％的結(jié)直腸癌經(jīng) MSI 途徑發(fā)生，其中 3％左右為家族遺傳性（Lynch 綜合征），12％為散發(fā)性。
二、遺傳性 MSI-H 結(jié)直腸癌（Lynch 綜合征）與散發(fā)性 MSI-H 結(jié)直腸癌
1、Lynch 綜合征與散發(fā)性 MSI-H 結(jié)直腸癌發(fā)生機(jī)制的異同：作為經(jīng) MSI 途徑發(fā)生的結(jié)直腸癌的典型代表，Lynch 綜合征最初由 Michigan 大學(xué)病理系的 Warthin 博士于 1913 年最先發(fā)現(xiàn)并報(bào)道，至 1966 年 Lynch醫(yī)師明確了本病是一種常染色顯性遺傳的腫瘤綜合征，在迄今 100 年的發(fā)現(xiàn)和研究過(guò)程中，“癌癥家族綜合征（cancer familysyndrome）”、“Lynch 綜合征”、“遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditary non.polyposiscolorectal cancer）”等名稱(chēng)曾先后在不同時(shí)期被使用。隨著近年來(lái)錯(cuò)配修復(fù)基因在本病發(fā)生中的作用逐漸明確，現(xiàn)在 WHO 腫瘤分類(lèi)將 Lynch 綜合征這一名稱(chēng)用于攜帶有錯(cuò)配修復(fù)基因胚系缺陷的常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征。目前在 Lynch 綜合征患者中發(fā)現(xiàn)的 DNA 錯(cuò)配修復(fù)缺陷包括三種類(lèi)型：
（1）錯(cuò)配修復(fù)基因的胚系突變。這種類(lèi)型占 Lynch 綜合征的絕大多數(shù)，以 MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2 胚系突變?yōu)橹?，突變率分別為 32％、38％、14％和 15％，攜帶后兩者與前兩者相比癌癥發(fā)生率低、發(fā)病年齡較大。
（2）上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM，又稱(chēng)腫瘤相關(guān)鈣離子轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào) 1）基因雜合性胚系缺失。近年的研究發(fā)現(xiàn)，MSH2 表達(dá)丟失的 Lynch 綜合征患者中，約 5％是因位于 MSH2 上游的 EpCAM 基因 3‘端外顯子胚系缺失而引起的 MSH2 表觀(guān)遺傳學(xué)沉默，EpCAM 胚系缺失的攜帶者發(fā)生結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)性與 MSH2 突變攜帶者相似，高于 MSH6 突變攜帶者。
（3）MLH1 基因啟動(dòng)子胚系甲基化。有報(bào)道少數(shù) Lynch 綜合征家系的 MLH1 基因本身并未發(fā)生突變，而是因 MLH1 的啟動(dòng)子發(fā)生胚系甲基化而導(dǎo)致的 MLH1 表觀(guān)沉默，但攜帶此類(lèi)突變的家系的外顯率尚待明確。與 Lynch 綜合征不同的是，多數(shù)散發(fā)性 MSI-H 結(jié)直腸癌并不是由錯(cuò)配修復(fù)基因體細(xì)胞突變導(dǎo)致的，而是因 MLH1 基因啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致 MLH1 基因發(fā)生表觀(guān)遺傳學(xué)沉默所致。當(dāng) 2 個(gè)等位基因的 MLH1 啟動(dòng)子
區(qū)CpG島均發(fā)生甲基化時(shí)，MLH1基因失活，蛋白失表達(dá)，由此導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)功能異常所發(fā)生的腫瘤與Lynch綜合征相關(guān)結(jié)直腸癌相似，均為 MSI-H 腫瘤。近期一項(xiàng)大宗的文獻(xiàn)薈萃分析結(jié)果顯示，63.5％的 MLH1 啟動(dòng)子甲基化或 MLH1 表達(dá)缺失的結(jié)直腸癌中存在 BRAF 基因 V600E 突變，而且除極個(gè)別報(bào)道外，BRAF 變幾乎從不發(fā)生在 Lynch 綜合征相關(guān)結(jié)直腸癌中，因此檢測(cè)腫瘤是否存在 MLH1 啟動(dòng)子甲基化和 BRAF 基因 V600E 突變可作為區(qū)分散發(fā)性 MSI-H 結(jié)直腸癌與 Lynch 綜合征相關(guān)結(jié)直腸癌的重要參數(shù)。
2、MSI-H 結(jié)直腸癌的臨床病理特征：Lynch 綜合征相關(guān)性結(jié)直腸癌與散發(fā)性 MSI-H 結(jié)直腸的臨床病理特征大致相同。與 MSS 結(jié)直腸癌相比，MSI-H 結(jié)直腸癌好發(fā)于右半結(jié)腸，組織學(xué)類(lèi)型以黏液腺癌和低分化腺癌多見(jiàn)，腫瘤內(nèi)有明顯的上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（tumor infiltrating lymphcytes，TIL），較少見(jiàn)到腺腔內(nèi)壞死，腫瘤邊緣呈膨脹性浸潤(rùn)，周?chē)梢?jiàn) Crohn 病樣淋巴細(xì)胞聚集，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低。相對(duì)于 Lynch
綜合征，散發(fā)性 MSI-H 結(jié)直腸癌發(fā)病年齡較大，女性相對(duì)多見(jiàn)，更易發(fā)生在右半結(jié)腸。盡管 MSI-H 結(jié)直腸癌的病理特征與 MSS 腫瘤存在一定差別，但除 TIL 外，其他形態(tài)指標(biāo)的特異性和敏感性均較低，即使結(jié)合發(fā)病年齡等因素。
三、MSI 檢測(cè)的主要方法
在經(jīng)濟(jì)和有效的輔助檢測(cè)手段缺乏的年代，形態(tài)學(xué)指標(biāo)也許對(duì)篩選 MSI-H 結(jié)直腸癌及 Lynch 綜合征患者有很好的提示作用，但無(wú)論從特異性、敏感性還是證據(jù)的直接性、客觀(guān)性方面，形態(tài)學(xué)指標(biāo)都與分子檢測(cè)指標(biāo)存在差距。在越來(lái)越重視客觀(guān)證據(jù)的現(xiàn)代醫(yī)療實(shí)踐中，輔助檢測(cè)手段被越來(lái)越多地應(yīng)用到 MSI-H 結(jié)直腸癌的篩查中。如前所述，MSI 是 MSI 結(jié)直腸癌的分子特征，錯(cuò)配修復(fù)基因功能缺陷是 MSI 結(jié)直腸癌發(fā)生的分子基礎(chǔ)，因此檢測(cè)腫瘤的 MSI 狀態(tài)和／或錯(cuò)配修復(fù)缺失狀態(tài)是診斷 MSI 結(jié)直腸癌最直接的依據(jù)。
1、免疫組織化學(xué)檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白：一種或多種錯(cuò)配修復(fù)蛋白的功能缺失可引起 MSI-H，因此，檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失情況可間接反應(yīng)腫瘤的 MSI 狀態(tài)。錯(cuò)配修復(fù)蛋白在正常腸腺上皮細(xì)胞，特別是腺體基底部細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等間質(zhì)細(xì)胞的胞核中均有表達(dá)，可作為內(nèi)對(duì)照。當(dāng)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)一種或幾種錯(cuò)配修復(fù)蛋白核表達(dá)的丟失，則提示腫瘤為 MSI-H。MLH1 和 MSH2 作為錯(cuò)配修復(fù)復(fù)合體的共用亞單位，在發(fā)生功能缺陷時(shí)常同時(shí)伴有其同源錯(cuò)配修復(fù)蛋白的表達(dá)缺失。另外，如前所述，部分 Lynch 綜合征是由于 EpCAM 基因胚系突變導(dǎo)致下游 MSH2 基因功能缺陷所致。Musulen 等發(fā)現(xiàn)，在 MSH2表達(dá)缺失的腫瘤中檢測(cè)出 EpCAM 蛋白缺失，與 EpCAM 基因突變的吻合率達(dá) 100％，所以推薦將 EpCAM免疫組織化學(xué)檢測(cè)加入到 Lynch 綜合征的篩查流程中。日常工作中用于鑒別肺腺癌與惡性間皮瘤的抗體Ber-EP4 即是檢測(cè) EpCAM 的常用克隆之一。免疫組織化學(xué)檢查錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)缺失的作用如下：（1）提示哪個(gè)錯(cuò)配修復(fù)基因發(fā)生了功能缺失（表 1）。
表 1 錯(cuò)配修復(fù)蛋白免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果解讀簡(jiǎn)表IHC 標(biāo)志物 表達(dá)缺失模式
MLH1 - + + + -
PMS2 - - + + -
MSH2 + + - + +
MSH6 + + - - -
提示意義
異?；?nbsp;MLH1 PMS2 MSH2 MSH6 MLH1
散發(fā)或 Lynch 綜合征相關(guān) 均可能 Lynch 可能 Lynch 可能 Lynch 可能 均可能發(fā)生頻率 最常見(jiàn) 少見(jiàn) 較常見(jiàn) 少見(jiàn) 罕見(jiàn)（2）與 MLH1 啟動(dòng)子甲基化檢測(cè)和／或 BRAF V600E 突變檢測(cè)結(jié)合，區(qū)分散發(fā)性 MSI-H 結(jié)直腸癌和可疑 Lynch 綜合征患者。（3）與 EpCAM 免疫組織化學(xué)檢查結(jié)合，為后續(xù)的 Lynch 綜合征遺傳學(xué)突變檢測(cè)提示方向。目前，4 種主要的錯(cuò)配修復(fù)蛋白 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 均已有穩(wěn)定的商品化抗體，但受組織固定、染色條件、抗體克隆號(hào)不同等因素的影響，可能會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果。在判讀免疫組織化學(xué)染色結(jié)果時(shí)應(yīng)注意：
（1）內(nèi)對(duì)照是否陽(yáng)性。
（2）著色部位是否為細(xì)胞核。
（3）陽(yáng)性細(xì)胞核是否為腫瘤細(xì)胞。
通常 MLH1 功能缺陷會(huì)合并 PMS2 表達(dá)缺失，而 MSH2 缺陷則常合并 MSH6 表達(dá)缺失，反之則不然。如果檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn) MLH1、MSH2 單獨(dú)缺失或 MLH1／PMS2、MSH2／MSH6 以外的聯(lián)合表達(dá)缺失，解釋結(jié)果時(shí)需格外謹(jǐn)慎。對(duì)免疫組織化學(xué)結(jié)果的判讀絕大多數(shù)文獻(xiàn)均采用“任何腫瘤細(xì)胞核表達(dá)即判為該錯(cuò)配修復(fù)蛋白陽(yáng)性”的標(biāo)準(zhǔn)，但新近有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)少數(shù) MSI-H 腫瘤表現(xiàn)為 MSH6 散在或小灶狀表達(dá)（<>出現(xiàn)這一現(xiàn)象的病例有兩種情況，其一為病例同時(shí)存在 MLH1 和／或 PMS2 表達(dá)丟失，這是由于 MSH6基因編碼區(qū)內(nèi)本身即有一個(gè)含 8 個(gè)核苷酸的微衛(wèi)星重復(fù)序列，在其他錯(cuò)配修復(fù)蛋白功能缺陷時(shí)可繼發(fā)引起MSH6 基因體細(xì)胞突變而出現(xiàn)多數(shù)細(xì)胞失表達(dá)現(xiàn)象；另一種情況見(jiàn)于新輔助治療后切除標(biāo)本，此時(shí)其他錯(cuò)
配修復(fù)蛋白均完整表達(dá)且術(shù)前活檢標(biāo)本中 MSH6 也完整表達(dá)，推測(cè)該現(xiàn)象可能與新輔助治療導(dǎo)致 MSH6 發(fā)生繼發(fā)突變或腫瘤細(xì)胞在缺氧環(huán)境下下調(diào)了 MSH6 的表達(dá)有關(guān)。這一現(xiàn)象提示：
（1）即使仍有少數(shù)腫瘤細(xì)胞。
（2）對(duì)于 MSH6 免疫組織化學(xué)染色中出現(xiàn)的這種特殊現(xiàn)象需結(jié)合臨床病史和其他錯(cuò)配修復(fù)檢測(cè)的結(jié)果判斷，不可因此誤導(dǎo)后續(xù)的胚系突變檢測(cè)方向。
對(duì)錯(cuò)配修復(fù)蛋白免疫組織化學(xué)染色結(jié)果進(jìn)行判讀時(shí)，需注意：
A：內(nèi)對(duì)照細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及正常隱窩上皮細(xì)胞）核應(yīng)為陽(yáng)性（MSH2）；
B：腫瘤上皮巢內(nèi)浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞核陽(yáng)性，注意不要誤判為腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性（MLHI）；
C：某些抗體在腫瘤細(xì)胞核失表達(dá)時(shí)可 H{現(xiàn)胞質(zhì)非特異性著色（MSH6），不應(yīng)誤判為陽(yáng)性；
D：少數(shù) MSI-H 腫瘤可出現(xiàn) MSH6 局灶性表達(dá)（MSH6） EnVision 法中倍放大。
2、基于 PCR 的 MSI 檢測(cè)：PCR 檢測(cè) MSI 的原理是通過(guò) PCR 方法擴(kuò)增特定的微衛(wèi)星序列，通過(guò)比較腫瘤組織與正常組織微衛(wèi)星序列長(zhǎng)度的差異判斷是否存在 MSI 現(xiàn)象（圖 3）。MSI 國(guó)際研究合作組織推薦檢測(cè)的五個(gè)位點(diǎn)中 Bat26、Bat25 為單核苷酸重復(fù)序列，D5S346、D2S123 和 D17S250 為雙核苷酸重復(fù)序列，也有研究推薦檢測(cè)更多微衛(wèi)星位點(diǎn)。確定MSI的標(biāo)準(zhǔn)為：>30％的位點(diǎn)不穩(wěn)定為MSI-H，10％～30％為MSI-L。
3、錯(cuò)配修復(fù)蛋白免疫組織化學(xué)檢測(cè)與 PCR-MSI 檢測(cè)的優(yōu)缺點(diǎn)：文獻(xiàn)報(bào)道錯(cuò)配修復(fù)蛋白免疫組織化學(xué)檢測(cè)與 PCR-MSI 檢測(cè)結(jié)果的符合率非常高達(dá) 97.8％，因此采用任何一種方法作為 MSI-H 腫瘤的篩查方法均可接受。相比之下，免疫組織化學(xué)法：
（2）所需組織量少，活檢標(biāo)本亦可檢測(cè)，且檢測(cè)結(jié)果與切除標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果一致。
（3）可直接提示發(fā)生缺陷的錯(cuò)配修復(fù)蛋白類(lèi)型，對(duì)于后續(xù)進(jìn)行錯(cuò)配修復(fù)基因胚系突變檢測(cè)以確診 Lynch
綜合征有明確的指向性。
（4）少數(shù) MSH6 胚系突變病例的腫瘤由于錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的功能冗余作用可不表現(xiàn)為 MSI，但免疫組織化學(xué)可檢出蛋白表達(dá)缺失，因而可彌補(bǔ) PCR-MSI 檢測(cè)方法的局限性。PCR-MSI 檢測(cè)雖然相對(duì)復(fù)雜，費(fèi)用相對(duì)較高，但優(yōu)點(diǎn)是直接反映腫瘤的 MSI 狀態(tài)，而且對(duì)于少數(shù)錯(cuò)義突變導(dǎo)致蛋白功能異常但并不影響蛋白的轉(zhuǎn)錄和抗原性時(shí)，免疫組織化學(xué)檢測(cè)可出現(xiàn)假陽(yáng)性，而 PCR-MSI 檢測(cè)正好可以彌補(bǔ)。
四、全面檢測(cè) MSI 結(jié)直腸癌的必要性及推薦檢測(cè)流程區(qū)分 MSI 結(jié)直腸癌的臨床意義包括以下三個(gè)方面。
1、提示預(yù)后：臨床研究發(fā)現(xiàn)，在Ⅱ期結(jié)直腸癌中，MSI-H 結(jié)直腸癌的比例（22％）高于Ⅲ期結(jié)直腸癌（12％），而在Ⅳ期腫瘤中僅占 3.5％，提示 MSI-H 結(jié)直腸癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較低。特別是在Ⅱ期結(jié)直腸癌患者中，MSI 狀態(tài)是提示預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，MSI-H 腫瘤預(yù)后好于 MSS 腫瘤。Ⅱ期結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的高危因素包括：腫瘤組織學(xué)類(lèi)型為低分化癌、有脈管／神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)檢出數(shù)量不足 12 個(gè)、發(fā)生梗阻或穿孔以及切緣陽(yáng)性，但如腫瘤為 MSI-H 型，則低分化不屬高危因素。
2、指導(dǎo)治療：研究發(fā)現(xiàn)，MSI-H 結(jié)直腸癌對(duì) 5-氟尿嘧啶和順鉑等化療藥物不敏感，而對(duì)伊立替康等化療藥物敏感，同時(shí) MSI 結(jié)直腸癌對(duì)放療比較敏感。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南明確指出，對(duì) MSI-H 結(jié)直腸癌不宜采用 5-氟尿嘧啶和鉑類(lèi)為主的治療方案。
3、Lynch 綜合征患者篩查：Lynch 綜合征患者較常見(jiàn)同時(shí)性或異時(shí)性多發(fā)結(jié)直腸癌，如果術(shù)前能明確Lynch 綜合征的診斷，外科醫(yī)師有可能采取更為廣泛的切除術(shù)式。Lynch 綜合征患者不僅發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增高，而且可以發(fā)生子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、尿路上皮癌等多種腸外惡性腫瘤，有研究表明，阿司匹林能夠預(yù)防 Lynch 綜合征相關(guān)結(jié)直腸癌及腸外腫瘤的發(fā)生。由于 Lynch 綜合征與大家熟知的家族性腺瘤性息肉
?。‵AP）不同，除非整個(gè)家族的結(jié)直腸癌發(fā)病率明顯上升，否則很難發(fā)現(xiàn)單個(gè)個(gè)體攜帶者。因此，從 MSI-H結(jié)直腸癌中篩選出可疑的 Lynch 綜合征患者，不僅有利于患者本人的腫瘤治療和預(yù)防篩查策略的制定，而且有利于發(fā)現(xiàn) Lynch 綜合征家系，為患者家族成員的腫瘤預(yù)防提供重要信息。與以往以家系調(diào)查和臨床信息為主導(dǎo)的篩查方法比，采用分子檢測(cè)等輔助手段對(duì)本病進(jìn)行篩查不僅準(zhǔn)確且更高效和可行。研究表明，
如果嚴(yán)格按照修訂的 Bethesda 指南進(jìn)行 MSI 檢測(cè)，將遺漏 68.4％的 MSI 結(jié)直腸癌和 14.3％的 Lynch 綜合征。
因此，EGAPP 工作組（Evaluationof Genomic Applications in Practiceand Prevention Working Group）推薦對(duì)所有。
五、小結(jié)與展望
MSI 結(jié)直腸癌占結(jié)直腸癌的 15％，因其具有獨(dú)特的發(fā)生機(jī)制、預(yù)后、治療方案以及與 Lynch 綜合征的密切關(guān)系而日益得到重視。目前，國(guó)際上很多大型醫(yī)院和腫瘤治療中心均已開(kāi)始采取對(duì)所有新診斷的結(jié)直腸癌進(jìn)行 MSI 和／或免疫組織化學(xué)檢測(cè)的策略，有的機(jī)構(gòu)甚至開(kāi)始對(duì)所有新診斷的子宮內(nèi)膜癌也進(jìn)行全面檢測(cè)。我國(guó)結(jié)直腸發(fā)病率持續(xù)上升，但對(duì) MSI 腫瘤和 Lynch 綜合征進(jìn)行篩查的觀(guān)念尚待普及。分子機(jī)制的研究進(jìn)展和檢測(cè)手段的進(jìn)步，特別是免疫組織化學(xué)方法檢查錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失的被認(rèn)可和普及，使常規(guī)檢測(cè)腫瘤 MSI 狀態(tài)變得簡(jiǎn)便易行，而 Lynch 綜合征篩查的主導(dǎo)角色更應(yīng)從掌握臨床信息的臨床醫(yī)師向掌握樣本資源的病理醫(yī)師轉(zhuǎn)移，病理醫(yī)師應(yīng)責(zé)無(wú)旁貸地承擔(dān)起這一責(zé)任，為患者本人及其家人盡可能地提供幫助。
