流言：
HPV疫苗是最惡劣的醫(yī)療謊言和欺騙，這個(gè)疫苗不但無效，還極度危險(xiǎn)。它的效果只有0.2%，并且會(huì)帶來各種嚴(yán)重的副作用（原文節(jié)選）[1]。
真相：
這篇有關(guān)HPV疫苗的驚人言論中存在不少漏洞和錯(cuò)誤。事實(shí)上，HPV疫苗的安全性和有效性得到了眾多研究數(shù)據(jù)的支持，說它“無用且危險(xiǎn)”是沒有道理的。
流言中聲稱宮頸癌是一種“很偏門的癌癥”、“占目前所有癌癥種類的百分一還不到”，這種說法是沒有道理的。根據(jù)globocan2012的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，宮頸癌是女性中發(fā)病率排名第四的癌癥，在整體發(fā)病率中排名第七，在2012年一年內(nèi)，全球約有528000新發(fā)宮頸癌病例，約造成266000例死亡。在所有女性的癌癥死亡中，宮頸癌導(dǎo)致的死亡約占7.5%[2]。隨著篩查和早期治療的推行，現(xiàn)在在發(fā)達(dá)國家宮頸癌的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)率確實(shí)有了明顯的下降，不過從世界范圍內(nèi)來看，宮頸癌依然是威脅女性健康的重要因素。在中國，女性癌癥發(fā)病率中宮頸癌也位列前十，2009年在腫瘤登記地區(qū)，女性宮頸癌的發(fā)病率約為萬分之1.3[3]。
流言中說到，HPV疫苗只針對(duì)了兩種與宮頸癌有關(guān)的HPV亞型（HPV16和18），還有很多種高危病毒亞型未納入其中，因此“只能擋住大門的一個(gè)小縫隙”，這種說法也很有誤導(dǎo)性。
與宮頸癌相關(guān)的高危HPV確實(shí)有多個(gè)亞型，除了HPV16和18以外，31、 45、 52 、58等病毒亞型也被證明與宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。不過，這些病毒亞型的流行程度和對(duì)癌癥發(fā)病所起到的作用相差很大。在世界范圍內(nèi)，HPV16與50%左右的宮頸癌發(fā)病相關(guān)，而HPV16加上HPV18總共與70%左右的宮頸癌有關(guān)[4]。由此看來，從預(yù)防HPV16和18入手來預(yù)防宮頸癌，就不能算是“只擋住一個(gè)小縫隙”了。
流言中提到的關(guān)于HPV疫苗有效性的研究，是2007年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊上的一篇HPV4價(jià)疫苗的三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告[5]，這項(xiàng)研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入了1萬余名受試者，主要考察的有效性指標(biāo)是嚴(yán)重性較高的宮頸上皮病變（包括CIN2、3以及原位腺癌）。該研究顯示，與安慰劑對(duì)照組相比，接受3劑疫苗受試者當(dāng)中疫苗預(yù)防這些病變的有效率為98%。流言中對(duì)這一數(shù)據(jù)進(jìn)行了若干批駁，并提出在“注射的實(shí)際作用只有0.2%”的驚人結(jié)論，然而這段論證中存在不少漏洞。
流言中說，這個(gè)數(shù)據(jù)沒有考慮“不遵醫(yī)囑”沒有完成接種的情況，如果把這些情況算上這個(gè)數(shù)字就要縮水到44%。用“不遵醫(yī)囑”的情況作為疫苗效果差的例證本來就是不合理的，更何況在論文中44%的數(shù)據(jù)并也不能用“不遵醫(yī)囑”來解釋。這個(gè)數(shù)字是將所有參與了試驗(yàn)最初隨機(jī)分組的受試者（intention-to-treat population）都納入之后計(jì)算得出的結(jié)果，而在這些受試者當(dāng)中，未能繼續(xù)參加試驗(yàn)的首要原因并不是出現(xiàn)不良反應(yīng)要求退出，而是在基線時(shí)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HPV16或HPV18感染而被排除。這些HPV感染會(huì)可增加宮頸細(xì)胞病變的風(fēng)險(xiǎn)，因此把這些受試者重新納入計(jì)算后，在給疫苗組和安慰劑組增加病變例數(shù)的同時(shí)，也會(huì)在一定程度上“拉平”兩組之間的差距，導(dǎo)致計(jì)算得出的有效率下降。
在流言后文中同樣出現(xiàn)了明顯的漏洞。前一句還寫著“這個(gè)數(shù)字就急劇縮水成可憐的13%”，在下一句中這個(gè)數(shù)字就毫無來由地變成了比“沒注射的有效率”還要低的1.3%。而且，“沒注射的有效率”這種說法本身就是不成立的。在所有關(guān)于HPV疫苗有效性的臨床研究中，疫苗對(duì)某一指標(biāo)的預(yù)防有效率都是要以安慰劑對(duì)照組或未接種人群作為基線來計(jì)算的。按照這個(gè)定義，作為基線的未注射疫苗人群的有效率就應(yīng)該是0，又怎么可能計(jì)算出“1.5%”這個(gè)數(shù)字呢？
那么，HPV疫苗的有效率究竟有多少呢？這個(gè)問題很大程度上取決于研究中選擇的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。
人們研發(fā)HPV疫苗，最重要的一個(gè)目的是預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。因此，打疫苗與不打疫苗的女性人群中宮頸癌的發(fā)病率和死亡率差別是顯示疫苗效果最有力的證據(jù)。然而，直接用癌癥發(fā)病來評(píng)判HPV疫苗的有效性要面臨很多困難。從持續(xù)的HPV感染到宮頸上皮病變、最終發(fā)展為癌癥，中間要經(jīng)歷相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，HPV疫苗從上市到現(xiàn)在也還不到10年時(shí)間，目前在接種疫苗的人群中還很難收集到宮頸癌發(fā)病率變化的確切數(shù)據(jù)。一篇論文指出，“HPV疫苗對(duì)宮頸癌發(fā)病的作用要到世界范圍內(nèi)推進(jìn)免疫接種的20~30年后才能最終確定”[6]。因此，目前的“有效率”一般是通過其他一些能在較短時(shí)間內(nèi)檢驗(yàn)的替代指標(biāo)得出的。
宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）是一個(gè)常見的替代指標(biāo)。這是在組織和細(xì)胞學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞形態(tài)異常。根據(jù)嚴(yán)重程度從輕到重，CIN一般可以分為1、2和3期。CIN本身不是癌癥，輕度和中度的CIN也有不少可以隨時(shí)間推移自行消退，不過仍有少數(shù)病變可進(jìn)展為癌癥，嚴(yán)重程度較高的病變惡變風(fēng)險(xiǎn)更高一些。有數(shù)據(jù)顯示，大約70%未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞（ASCUS）和CIN1病變可在6年內(nèi)消退，而有6%的CIN1病變可進(jìn)展至CIN3或更加嚴(yán)重，而CIN3病變約有10~20%風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為癌癥[7]。因此，并不能將CIN簡(jiǎn)單理解為“會(huì)自愈的良性病變”。
在臨床研究中，當(dāng)研究指標(biāo)為與疫苗覆蓋的HPV亞型相關(guān)的宮頸上皮病變時(shí)，疫苗與安慰劑組相比的預(yù)防有效率往往可達(dá)到90%以上，有時(shí)甚至接近或等于100%。不過，如果將指標(biāo)放寬到與所有類型HPV感染相關(guān)的病變時(shí)，有效率數(shù)據(jù)確實(shí)會(huì)出現(xiàn)明顯的下降。HPV4價(jià)疫苗的三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，疫苗大約可以預(yù)防所有與HPV相關(guān)分級(jí)較高的宮頸病變中的20%[8]。另一項(xiàng)較新的病例對(duì)照研究認(rèn)為，接種疫苗對(duì)所有較高分級(jí)宮頸病變的預(yù)防有效率約為46%[9]。從這些結(jié)果來看，HPV疫苗確實(shí)不是萬能的。毫無疑問，它不能預(yù)防全部的宮頸上皮病變，更不能替代常規(guī)篩查的作用。
另外一個(gè)常用的替代指標(biāo)是持續(xù)的感染。HPV16、HPV18的持續(xù)感染是誘發(fā)宮頸癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，因此如果能減少持續(xù)感染的發(fā)生率，就應(yīng)該能夠減少宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。在臨床試驗(yàn)中，HPV2價(jià)和4價(jià)疫苗對(duì)HPV16和HPV18持續(xù)感染都表現(xiàn)出了較好的預(yù)防效果，有效率可達(dá)90%以上[10]。2007年一項(xiàng)對(duì)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，HPV疫苗大約可使HPV16和HPV18的持續(xù)感染發(fā)生率降至對(duì)照組的10~20%[11]。
對(duì)于4價(jià)疫苗，生殖器疣的預(yù)防也是一個(gè)重要指標(biāo)，它考察的是HPV6和HPV11免疫接種的效果，這兩種病毒與大約90%的生殖器疣有關(guān)。一項(xiàng)納入2209263名女性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，如果在14歲前接種，HPV4價(jià)疫苗對(duì)生殖器疣的預(yù)防有效率可達(dá)到93%，而在20歲之前開始接種并完成全部3劑接種的情況下有效率為76%[12]。
目前關(guān)于HPV疫苗有效性的數(shù)據(jù)依然存在不少局限性，直接證明防癌效果以及長(zhǎng)時(shí)間保護(hù)效果的數(shù)據(jù)不足，在這方面，還需要持續(xù)進(jìn)行研究。有一些研究根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)建立模型計(jì)算了HPV疫苗預(yù)防宮頸癌的效果[13]，但這些計(jì)算都涉及對(duì)疫苗長(zhǎng)期有效性的假設(shè)，其結(jié)果的可靠性仍有待進(jìn)一步研究檢驗(yàn)。
除了質(zhì)疑有效性，流言中也著重渲染了HPV疫苗的健康風(fēng)險(xiǎn)，聲稱有大量受害者在接種疫苗后出現(xiàn)“堵塞血管”、“癲癇”、“孕婦流產(chǎn)”等嚴(yán)重后果。而事實(shí)上到目前為止，并沒有發(fā)現(xiàn)HPV疫苗導(dǎo)致這些不良后果風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)。
首先必須要承認(rèn)，在HPV疫苗接種之后，確實(shí)有不良事件的個(gè)案發(fā)生，死亡案例也同樣有過報(bào)告。不過在這里，有兩個(gè)方面需要特別注意：一是這些“不良事件”與疫苗接種的關(guān)系，二是不良事件發(fā)生率與基線發(fā)生率的關(guān)系。
與有效性不同，HPV安全性的數(shù)據(jù)很多都來自上市后的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。這些監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫記錄的是實(shí)際疫苗接種后使用中發(fā)生的“不良事件”（Adverse events following immunization ，AEFI）。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，AEFI包括了所有在疫苗接種后發(fā)生的不利的醫(yī)學(xué)事件，它們不一定與疫苗使用存在因果關(guān)系[14]。這些案例值得警惕和分析，但除非得到進(jìn)一步確認(rèn)，否則它們不能直接作為疫苗危害的證據(jù)。例如，在HPV安全性監(jiān)測(cè)中，人們發(fā)現(xiàn)了一些靜脈血栓的案例報(bào)告，但在對(duì)這些病例進(jìn)行追溯時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些病例大部分都同時(shí)具有其他已知會(huì)導(dǎo)致血栓風(fēng)險(xiǎn)增加的因素，比如服用口服避孕藥（相關(guān)閱讀：口服避孕藥有導(dǎo)致血栓的風(fēng)險(xiǎn)嗎？）、吸煙、家族史或懷孕等等。以美國疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)（VAERS）的數(shù)據(jù)為例[15]，這個(gè)數(shù)據(jù)庫在2006年到2008年底一共記錄了56例在接種HPV四價(jià)疫苗后出現(xiàn)靜脈血栓的事件，其中31例有完整的臨床數(shù)據(jù)可供追溯，而這31個(gè)病例中就有28個(gè)都存在已知的血栓風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，這些病例報(bào)告并不能直接說明HPV疫苗與血栓風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。
另外，在關(guān)注這樣的報(bào)告病例時(shí)，也要同時(shí)了解這些不良事件的發(fā)生頻率，以及它們與基線發(fā)生率的關(guān)系。依然以VAERS數(shù)據(jù)庫為例，從2006年6月到2008年底這一檢測(cè)系統(tǒng)共記錄了32例發(fā)生在接種4價(jià)HPV疫苗之后的死亡病例，根據(jù)同時(shí)期美國疫苗接種的總數(shù)（23051336劑）可計(jì)算出報(bào)告率為10萬分之0.1。和上面提到的靜脈血栓情況類似，這些死亡事件中也存在藥物濫用、感染、基礎(chǔ)疾病等眾多混雜因素，而且與同年齡青少年死亡率的基線數(shù)據(jù)相比，它也并沒明顯上升的趨勢(shì)。因此，這些死亡病例并不能證明HPV疫苗導(dǎo)致了死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加。
來自疫苗安全數(shù)據(jù)鏈（Vaccine Safety Datalink）的數(shù)據(jù)顯示，在接種HPV疫苗的人當(dāng)中，并未發(fā)現(xiàn)卒中、血栓、癲癇發(fā)作、暈厥、格林-巴利綜合征等不良事件的發(fā)生率顯著高于基線數(shù)值[16]。對(duì)VAERS數(shù)據(jù)的分析也得出了類似的結(jié)果。此外，雖然曾有研究提示HPV疫苗可能與多發(fā)性硬化有關(guān)，但最近發(fā)表的大樣本研究也顯示，并未發(fā)現(xiàn)HPV疫苗導(dǎo)致多發(fā)性硬化及相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)[17]。在過敏反應(yīng)方面，HPV疫苗帶來的風(fēng)險(xiǎn)也不比其他常用疫苗更高[16]。
這些報(bào)告的數(shù)據(jù)有一定局限性，不過至少到目前為止，上市前和上市后的研究數(shù)據(jù)都顯示HPV疫苗不會(huì)顯著增加嚴(yán)重不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，說它“極度危險(xiǎn)”是毫無根據(jù)的。
由于研究尚不充分，目前并不推薦孕婦接種HPV疫苗。如果在接種尚未完成時(shí)發(fā)現(xiàn)懷孕，推薦將剩余的疫苗接種推遲到生產(chǎn)之后再進(jìn)行[18]。
不過，目前的研究數(shù)據(jù)顯示，在懷孕期間接受HPV疫苗注射的孕婦中并未發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)、胎兒畸形等不良后果增加的證據(jù)。因此美國CDC也指出，如果不小心在懷孕期間進(jìn)行了接種，也不需要進(jìn)行特殊處理[18]。
一篇論文研究了3620名無意中在懷孕期間參與了HPV疫苗臨床試驗(yàn)的女性，她們中有1796名接受了疫苗接種，其他分入了安慰劑組。結(jié)果顯示，在疫苗接種組和對(duì)照組當(dāng)中，嬰兒活產(chǎn)率和自然流產(chǎn)率等指標(biāo)沒有出現(xiàn)顯著差異[19]。在疫苗上市后的相關(guān)數(shù)據(jù)中，也沒有發(fā)現(xiàn)疫苗導(dǎo)致出生缺陷和自然流產(chǎn)發(fā)生率上升的跡象[19,20]。
HPV疫苗“無用且危險(xiǎn)”的論斷缺乏科學(xué)依據(jù)。從目前的研究數(shù)據(jù)來看，HPV疫苗的安全性和有效性依然是可靠的。不過，疫苗的長(zhǎng)期有效性確實(shí)還需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。
參考資料：
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- http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/preg-guide.htm#hpv
- http://www.cfp.ca/content/58/3/268.full
- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19935016
本文作者：窗敲雨 文章來源：科學(xué)松鼠會(huì) http://songshuhui.net/archives/91743
